‘Gêmeo digital’ do tórax simula aplicação de luz para tratamento de pneumonias

Modelo computacional prevê o caminho da radiação luminosa no corpo para adequar terapias não invasivas à anatomia de cada paciente

José Tadeu Arantes | Agência FAPESP – Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e colaboradores internacionais criaram um modelo computacional capaz de gerar um “gêmeo digital” do tórax humano com o objetivo de personalizar o tratamento de doenças respiratórias usando um tipo especial de luz. A nova tecnologia, descrita em artigo publicado ontem (10/08) na PNAS, a revista da Academia de Ciências dos Estados Unidos, usa exames de tomografia para prever o caminho que a radiação luminosa fará por dentro do corpo, permitindo calcular a dose exata necessária para combater infecções e inflamações diretamente nos pulmões, apenas iluminando a pessoa pelo lado de fora.

Terapias baseadas em luz vêm sendo empregadas para tratar inflamações ou infecções em diferentes órgãos. As principais abordagens são a terapia fotodinâmica, na qual a luz ativa uma substância fotossensível que, na presença de oxigênio, gera espécies reativas capazes de destruir microrganismos; e a fotobiomodulação, que utiliza luz de baixa intensidade para modular processos celulares e respostas inflamatórias. No caso dos pulmões, porém, o uso dessas técnicas enfrenta uma grande dificuldade: para alcançar o órgão de forma não invasiva, a luz aplicada externamente precisa atravessar pele, gordura, músculos, ossos e outros tecidos do tórax, sofrendo absorção e espalhamento ao longo do percurso.

Assim, a mesma quantidade de luz aplicada sobre o tórax de duas pessoas pode produzir efeitos muito diferentes no interior de seus pulmões. Para contornar esse obstáculo, os autores combinaram imagens de tomografia computadorizada, reconstruções anatômicas tridimensionais e simulações computacionais, aceleradas por processamento de alto desempenho, criando assim o “gêmeo digital” do tórax de cada paciente. A partir dessas informações, torna-se possível estimar quanto da luz aplicada à superfície do corpo alcançará diferentes regiões dos pulmões, onde é absorvida, e qual configuração de iluminação seria mais adequada para cada anatomia e cada condição patológica.

“Como nossa estratégia utiliza iluminação externa, precisamos saber quanta luz chega ao pulmão e se ela chega em dose suficiente para ativar o fármaco da terapia fotodinâmica ou para induzir a resposta biológica na fotobiomodulação”, diz a professora do Instituto de Física de São Carlos da Universidade de São Paulo (IFSC-USP) Cristina Kurachi, que coordenou o estudo ao lado de Vanderlei Bagnato, também do IFSC-USP. Participaram ainda pesquisadores do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HC-FM-USP), da Texas A&M University, nos Estados Unidos, e da Victoria University of Wellington, na Nova Zelândia.

Como ressalta Bagnato, o pulmão é um alvo particularmente difícil para terapias baseadas em luz. Uma alternativa seria conduzir a luz até o órgão por broncoscopia – técnica que utiliza um tubo fino com uma câmera (broncoscópio) inserido pelo nariz ou pela boca –, mas o procedimento é invasivo e pode inclusive agravar a condição do paciente.

“A iluminação externa é muito mais simples. Porém, além da absorção e do espalhamento que a radiação luminosa sofre no percurso até o órgão, o próprio pulmão não constitui um meio homogêneo. Ar, tecido pulmonar, vasos sanguíneos e regiões alteradas por inflamação ou colapso apresentam propriedades ópticas diferentes. Pneumonia focal [concentrada em uma região específica], pneumonia difusa [em diversas regiões de ambos os pulmões] e COVID-19, por exemplo, modificam de maneiras distintas a distribuição e a densidade dos tecidos pulmonares”, explica Bagnato.

É justamente essa complexidade que torna inadequada, em princípio, a ideia de aplicar a todos os pacientes uma mesma potência de luz, durante o mesmo tempo e na mesma posição.

“Nossa solução foi utilizar imagens de pacientes, incorporando a anatomia dos tecidos e suas diferentes espessuras, e criar o ‘gêmeo digital’. Nele incluímos as propriedades ópticas dos tecidos, isto é, quanto da luz é absorvido e quanto é espalhado, para tentar predizer a quantidade que efetivamente chega ao pulmão e, assim, resultar na individualização da dosimetria e em uma resposta terapêutica mais efetiva”, explica Kurachi.

O primeiro passo consiste em transformar as imagens obtidas por tomografia computadorizada em um modelo tridimensional do paciente. Os volumes de tomografia são segmentados; isto é, o computador identifica e separa as diversas estruturas anatômicas. No estudo, foram representados 12 tipos de tecido ou estruturas: pele, gordura subcutânea, músculos, ossos, coração, fígado, estômago, rins e, nos pulmões, tecido normalmente aerado, regiões colapsadas, infiltrados e vasos sanguíneos.

Essa anatomia é depois dividida em pequenos elementos volumétricos, os voxels – equivalentes tridimensionais dos pixels de uma imagem digital. No modelo utilizado, cada voxel mediu 0,1 centímetro de lado. O resultado é uma representação computacional detalhada da caixa torácica. A cada tecido são então atribuídos parâmetros ópticos, especialmente os coeficientes de absorção e espalhamento da luz em diferentes comprimentos de onda.

“Com todos esses dados incorporados ao modelo, entra em cena a simulação de Monte Carlo. Em vez de tentar encontrar uma única solução analítica para a propagação da luz em uma anatomia extremamente heterogênea, a simulação calcula o destino de milhões de fótons à medida que eles avançam, são espalhados ou absorvidos pelos diferentes tecidos”, informa Bagnato.

Vale lembrar que a simulação de Monte Carlo é um método computacional que utiliza amostragens aleatórias repetidas para obter soluções numéricas de problemas complexos, especialmente aqueles que envolvem muitas variáveis e comportamentos probabilísticos.

“A partir do comportamento coletivo dos fótons, o sistema constrói mapas tridimensionais da distribuição da luz e da energia absorvida no organismo. No estudo, a plataforma foi alimentada com tomografias de pessoas com diferentes condições pulmonares. O grupo incluiu quatro indivíduos do HC-FM-USP: um indivíduo-controle sem doença pulmonar e três pacientes, respectivamente com pneumonia bacteriana predominantemente focal, pneumonia bacteriana difusa e pneumonia viral causada pela COVID-19. Outros dois voluntários participaram de medições ópticas utilizadas para a validação experimental do modelo. As imagens de tomografia foram utilizadas para construir o ‘gêmeo digital’ e medidas da distribuição da luz foram obtidas nos voluntários, possibilitando observar a performance do modelo”, descreve Kurachi.

As reconstruções mostraram de forma muito clara quanto as doenças alteram o órgão. No paciente saudável usado como referência, cerca de 91% do órgão era composto por tecido normal, capaz de se encher de ar e realizar a respiração. Já no paciente com a pneumonia focal, a área saudável caiu para 58,9%, enquanto no caso da pneumonia difusa a redução foi ainda maior, chegando a apenas 54,1%. O paciente com COVID-19 também apresentou uma perda significativa, mantendo cerca de 69,9% do pulmão preservado. Todo esse espaço útil que foi perdido acabou sendo tomado por acúmulo de inflamação, por áreas “murchas” (colapsadas), que não conseguem mais fazer a troca gasosa, e por um aumento nos vasos sanguíneos. Essa grande mudança física torna o órgão mais denso, alterando a interação com a luz.

A) Dispositivo de iluminação para fototerapias pulmonares. B) Desenho esquemático de opções de arranjos de iluminação. C) Imagens de tomografias computadorizadas empregadas para individualizar o planejamento da iluminação para cada paciente, considerando a anatomia do tórax e a doença pulmonar. D) Identificação tridimensional das condições pulmonares do paciente. E) Resultado final do modelo computacional mostrando o “gêmeo digital” dos pulmões com a dose de luz depositada em cada região em função do tempo de iluminação (figura: Cristina Kurachi)

A posição da fonte luminosa faz diferença

Foram avaliados inicialmente diferentes comprimentos de onda e quatro configurações para posicionar as fontes de luz ao redor do tórax. Um resultado se destacou: a luz de 808 nanômetros, situada no infravermelho próximo e, portanto, invisível ao olho humano, apresentou a maior deposição de energia nos pulmões em todas as configurações testadas.

A posição das fontes mostrou-se igualmente decisiva. A configuração que combinava incidência nas regiões lateral e dorsal do tórax proporcionou a distribuição mais uniforme e a maior deposição de energia nos pulmões. Já a iluminação exclusivamente frontal teve desempenho inferior, principalmente por causa da atenuação provocada pelas costelas e, na região anterior do tórax, pelo tecido adiposo das mamas.

“Se o paciente tem uma pneumonia inicial, localizada em uma região do pulmão, para que iluminar todo o pulmão ou os dois pulmões? Se a pneumonia é severa e difusa, a situação é outra. Com as características da fonte de luz, do paciente e da própria doença, podemos definir quais placas precisam ser ligadas e como deve ser feita a iluminação. Deixamos de simplesmente iluminar sem saber exatamente o resultado para individualizar o planejamento”, sublinha Kurachi.

No conjunto das simulações, a configuração multiangular – que consiste em posicionar as fontes de luz ao redor do paciente para iluminar o tórax a partir de várias direções ao mesmo tempo, combinando as partes da frente, de trás e as laterais do corpo – testada em 808 nanômetros produziu a distribuição considerada mais uniforme e eficiente entre as alternativas avaliadas.

A anatomia de cada paciente não foi a única responsável pelas diferenças observadas nas simulações. A própria doença altera a estrutura dos pulmões e, com isso, a maneira como os tecidos interagem com a luz e a quantidade de energia luminosa que absorvem. É essa parcela absorvida pelo tecido que os pesquisadores denominam “deposição de energia”.

Nas simulações, as regiões pulmonares colapsadas – nas quais os alvéolos perdem ar e o tecido se torna mais denso – apresentaram proporcionalmente a maior deposição de energia, entre aproximadamente 3% e 4,5%. No parênquima pulmonar (região formada por milhões de alvéolos e onde ocorre de fato a troca gasosa) normalmente aerado, esse valor ficou em torno de 1% a 2%, enquanto as regiões infiltradas pela inflamação apresentaram valores intermediários. Isso ocorre porque as alterações na densidade e na composição dos tecidos modificam suas propriedades de absorção e espalhamento da luz. “Considerando o tratamento pelas técnicas fotônicas, esse comportamento é positivo, já que desejamos a maior deposição e absorção de energia justamente nas regiões onde a doença está estabelecida, preservando os tecidos normais dos pulmões”, pontua Kurachi.

Essas diferenças produziram padrões característicos para cada quadro clínico. Na pneumonia focal, a maior deposição de energia concentrou-se nas áreas afetadas, formando zonas bem delimitadas em relação ao tecido saudável. Na pneumonia difusa, distribuiu-se de maneira mais homogênea por extensas regiões do pulmão. E, na COVID-19, apareceu um padrão bilateral e periférico, correspondente à distribuição das opacidades observadas nas tomografias.

“Esse trabalho procura justamente evitar que o planejamento da iluminação do paciente seja feito ‘no escuro’: isto é, colocar a luz em determinado lugar sem saber quanto efetivamente chegará ao alvo. A proposta é individualizar o planejamento com base nas características do paciente e da doença instalada”, resume Kurachi.

Quanto de luz realmente chega aos pulmões

Os cálculos mostraram que apenas uma pequena fração da luz aplicada sobre a pele consegue chegar aos pulmões. Na configuração que apresentou os melhores resultados, com luz infravermelha de 808 nanômetros e irradiância de 100 miliwatts por centímetro quadrado (mW/cm²) na pele, a irradiância média calculada no pulmão saudável foi de apenas 0,0234 mW/cm². Nos pulmões doentes, foi ainda menor: 0,0166 mW/cm² na pneumonia focal, 0,0120 mW/cm² na pneumonia difusa e 0,0113 mW/cm² na COVID-19. Em uma aplicação clínica, essas condições resultam na necessidade de longos tempos de iluminação, mas intervalos entre 40 e 80 minutos são suficientes para atingir as doses de energia empregadas para a fotobiomodulação e a terapia fotodinâmica.

Isso acontece porque grande parte da luz é absorvida ou desviada pelos tecidos que encontra pelo caminho. E a quantidade que chega ao pulmão varia de uma pessoa para outra e também entre diferentes regiões do próprio órgão, dependendo de fatores como a espessura da parede torácica, a geometria dos pulmões e as alterações provocadas pela doença.

“É justamente aí que o gêmeo digital pode fazer a diferença. Podemos usar tudo o que somos capazes de observar no paciente para planejar aquilo que não conseguimos observar diretamente. O objetivo é chegar o mais próximo possível da distribuição de luz necessária e tornar o tratamento mais preciso”, enfatiza Bagnato.

A sequência imaginada pelos pesquisadores para uma aplicação futura é bastante precisa. Primeiro, uma tomografia ou ressonância magnética de alta resolução produziria a anatomia tridimensional do paciente. Regiões sadias e doentes seriam identificadas. Em seguida, o modelo receberia as propriedades ópticas correspondentes aos diferentes tecidos.

Simulações computacionais calculariam então a propagação da luz no interior daquele tórax específico. O médico poderia testar virtualmente diferentes comprimentos de onda, intensidades e posições das fontes antes de realizar o procedimento real e escolher a configuração mais adequada. O “gêmeo digital” funcionaria, dessa forma, como uma espécie de campo de ensaio computacional para o tratamento.

É preciso ressaltar, porém, que o modelo ainda não está pronto para uso clínico. As propriedades ópticas atribuídas aos diferentes tecidos foram obtidas principalmente da literatura e não reproduzem todas as variações individuais. Além disso, embora os resultados das simulações sejam compatíveis com medições experimentais, ainda será necessária uma validação mais rigorosa da quantidade de luz que efetivamente chega ao interior dos pulmões.

O avanço em direção à aplicação clínica, no entanto, já começou. “Estamos fazendo o estudo in vivo em ovelhas nos Estados Unidos. A ovelha é um animal que apresenta pneumonia semelhante à humana, inclusive causada pela mesma bactéria. É uma etapa de preparação para chegarmos ao ser humano”, conta Bagnato.

Os próximos passos incluem novas validações experimentais e clínicas e, futuramente, a medição da dose de luz em tempo real. O objetivo é chegar a tratamentos personalizados, nos quais seja possível determinar não apenas quanto de luz aplicar sobre a pele, mas quanto deve efetivamente chegar à região do pulmão que se pretende tratar.

Para Bagnato, porém, a sofisticação tecnológica precisa vir acompanhada de outra preocupação. “Somos cientistas comprometidos com a relevância da pesquisa. Queremos resolver problemas, mas trabalhamos também com responsabilidade social. Não queremos criar uma tecnologia de custo proibitivo, que não possa ser levada ao Sistema Único de Saúde [SUS] ou utilizada amplamente. Um bom tratamento precisa ser acessível à população. A realidade econômica precisa ser contemplada pelo que estamos desenvolvendo”, afirma.

O estudo recebeu financiamento da FAPESP por meio do Centro de Pesquisa em Óptica e Fotônica (CEPOF) e do Projeto Temático “Tecnologias Fotônicas Avançadas para as Ciências da Vida”, ambos coordenados por Bagnato.

O artigo Anatomy-resolved digital twin framework for personalized light dosimetry in lung therapies pode ser lido em: pnas.org/doi/10.1073/pnas.2612370123.