Vasos sanguíneos guiam ativamente a formação e a maturação dos ossos

Resultados de pesquisas feitas na Unesp abrem caminho para o tratamento de doenças como osteoporose e diabetes, além de terapias baseadas em biomateriais

Luciana Constantino | Agência FAPESP – Uma sequência de pesquisas conduzidas na Universidade Estadual Paulista (Unesp) demonstrou como as células dos vasos sanguíneos influenciam diretamente a formação e a maturação dos ossos, redefinindo o papel de veias e artérias na biologia do tecido ósseo.

Os achados indicam que essa “interação” é mais ativa e específica do que se sabia até agora. Com isso, abrem caminho para novas estratégias clínicas de regeneração óssea e para o aprimoramento de terapias baseadas em biomateriais, com possíveis implicações para doenças como osteoporose e fragilidade esquelética, especialmente entre idosos.

Os trabalhos são liderados por cientistas do Laboratório de Bioensaios e Dinâmica Celular (LaBio) do Instituto de Biociências de Botucatu (IBB-Unesp).

Em um deles, publicado na revista Cell Biochemistry and Function, os pesquisadores descobriram que as células endoteliais (que revestem internamente os vasos sanguíneos) das veias liberam sinais que criam um ambiente favorável para que células imaturas do osso se transformem em osteoblastos ativos, mais “maduros” e responsáveis por mineralizar o tecido ósseo. Vale explicar que os osteoblastos são as células responsáveis por formar novos ossos e promover o crescimento do tecido já existente, enquanto os osteoclastos dissolvem o tecido “velho e danificado” para que possa ser substituído.

Os sinais liberados pelo endotélio venoso estimulam genes e processos ligados ao crescimento do osso, à organização da matriz e à integração entre vasos e tecido ósseo. Exercem, portanto, papel instrutivo no processo de formação e regeneração. Por outro lado, as células endoteliais das artérias geram um efeito mais fraco, sinalizando que a origem do vaso sanguíneo importa.

Sinal que vem do músculo

Em outro estudo, divulgado no periódico Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, o grupo revelou que células musculares lisas dos vasos atuam como “instrutoras” do destino final das células ósseas.

Por meio de vesículas microscópicas, elas orientam osteoblastos e células-tronco mesenquimais (capazes de se diferenciar em qualquer tipo celular) a avançarem para um estágio mais “maduro”, o de osteócitos (responsáveis por manter e regular o osso ao longo da vida). Esse efeito foi mais forte quando as células vasculares não estavam sob estresse mecânico, sugerindo que o estado do vaso influencia diretamente a saúde óssea.

A investigação do comportamento das células sob estresse é resultado do aprofundamento de outra pesquisa, publicada em 2024 pelo mesmo grupo na revista Experimental Cell Research. À época, ficou demonstrado que as células musculares lisas dos vasos sanguíneos são suficientes para induzir a transição de osteoblastos para osteócitos.

“Embora a interação entre endotélio e osso já estivesse descrita na literatura, especialmente a partir de 2014, os novos estudos detalham diferenças funcionais entre endotélio venoso e arterial e identificam o papel instrutivo de células musculares lisas vasculares na maturação dos osteócitos a partir dos osteoblastos. Com o apoio da FAPESP, o grupo propõe uma visão integrada da formação óssea, na qual vasos sanguíneos deixam de ser apenas suporte estrutural e passam a atuar como elementos-guia do tecido”, explica o professor Willian Fernando Zambuzzi, coordenador do LaBio e dos estudos.

E complementa: “Esses resultados ajudam a desvendar por que alterações vasculares, comuns no envelhecimento, no diabetes e na hipertensão, frequentemente coexistem com fragilidade óssea. Se o vaso participa ativamente da instrução do tecido ósseo, disfunções vasculares podem repercutir diretamente na qualidade do esqueleto e na etiologia e progressão de doenças crônicas”.

Zambuzzi explica que essa ligação com doenças endócrinas como o diabetes pode ocorrer porque, durante a remodelação óssea, proteínas (como a osteocalcina) são liberadas na circulação e exercem efeitos sistêmicos, inclusive sobre o metabolismo da glicose no pâncreas.

“A partir desse eixo principal morfogenético [que orienta o crescimento e o desenho tridimensional do tecido], onde o vaso sanguíneo tem uma função protagonista nos aspectos de diferenciação do osso, é possível compreender melhor a causa de diversas patologias e trazer pistas para o desenvolvimento de novos biofármacos e estratégias terapêuticas voltadas a doenças como diabetes”, diz Zambuzzi à Agência FAPESP.

Como se “constrói” o esqueleto

O equilíbrio entre osteoblastos e osteoclastos tem papel central na manutenção e remodelação óssea. Esse balanço permite crescimento, reparo de fraturas e adaptação a esforços físicos.

A formação óssea, também chamada osteogênese, começa ainda na fase embrionária – entre a sexta e a sétima semana de desenvolvimento – e vai até cerca de 25 anos de idade. Existem dois tipos de ossificação: 1) a intramembranosa, quando células-tronco do tecido conjuntivo se transformam diretamente em osteoblastos, tornando a estrutura rígida (ocorre principalmente no crânio); e 2) endocondral – quando há primeiro a formação de um “molde” de cartilagem (tecido mais flexível) que, aos poucos, é substituído por tecido ósseo (processo encontrado na maioria dos ossos do corpo, como fêmur e braços).

Depois, ao longo da vida do indivíduo, o osso se remodela continuamente para manter a homeostase mineral e a integridade estrutural. Em todos esses processos, os vasos sanguíneos funcionam como infraestrutura e via de transporte, levando oxigênio e nutrientes e liberando substâncias que estimulam a diferenciação das células ósseas, entre outros.

E foi trabalhando com baixa concentração de oxigênio (hipóxia) que cientistas liderados por Zambuzzi reuniram evidências de que é possível ter um material biomimético com perspectivas de regenerar o tecido ósseo. Em artigo publicado no Journal of Biomedical Materials Research, o grupo mostrou que o desenvolvimento de fosfato de cálcio, uma molécula com estrutura semelhante ao mineral ósseo, carregado com cobalto é capaz de estimular a diferenciação dos osteoblastos (leia mais em: agencia.fapesp.br/50084).

O professor lembra que essa linha de estudos começou a ser desenvolvida no LaBio com o apoio da FAPESP por meio de um Auxílio à Pesquisa - Jovem Pesquisador, tendo sido parte dos resultados reunida e sistematizada na tese de doutorado de Célio Junior da Costa Fernandes, no IBB-Unesp, contribuindo de forma central para a consolidação do eixo de investigação.

Além disso, estudo do professor Ralf Adams, do Instituto Max Planck (Alemanha), publicado na Nature, foi peça importante nesse processo. O trabalho mostrou que células endoteliais têm capacidade de estimular a diferenciação de osteoblastos.

“Esses resultados contribuem para ampliar a inserção internacional da ciência produzida em instituições do interior paulista. É importante promover essa descentralização do conhecimento e colocar alunos dessas regiões em contato com a excelência científica”, diz Zambuzzi, destacando que a partir deste ano Botucatu será sede do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia Óssea e Controle de Doenças Crônicas (INCT-BIOCRON). Com base na Unesp, o INCT terá foco na pesquisa do papel funcional e endócrino do osso.

Além do Jovem Pesquisador concedido a Zambuzzi, a FAPESP apoiou os trabalhos por meio de outros cinco projetos (16/08888-9, 19/21807-6, 18/10856-3, 16/01139-0 e 17/18349-0).

Os artigos Venous endothelial cells promote osteoblast differentiation more effectively than arterial cells via TGF-β/BMP9 and notch pathway-related gene expression e Osteocyte transition induced by quiescent vascular smooth muscle cells through paracrine signaling is independent of shear stress podem ser lidos, respectivamente, em https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbf.70160?utm_medium=article&utm_source=researchgate.net e www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167488925001971.