Un estudio podrá orientar el uso de la melatonina en el tratamiento del cáncer de mama

En un artículo publicado en el Journal of Pineal Research, científicos de la Universidade Estadual Paulista y colaboradores describen un conjunto de genes potencialmente regulados por “la hormona del sueño” en algunos tipos de tumores

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Un estudio brasileño publicado en el Journal of Pineal Research describe un conjunto de genes regulados potencialmente por la hormona melatonina en algunos tipos de tumores, en particular en los de mama. Según los autores, estos resultados podrán orientar futuros tratamientos personalizados contra esta enfermedad.

“Algunos tipos específicos de tumores parecen tener una relación directa con la cantidad de melatonina que producen las células. Resulta esencial determinar cómo interviene esta hormona en la señalización molecular a nivel genético para orientar terapias personalizadas con base en la melatonina”, dice Luiz Gustavo Chuffa, docente del Instituto de Biociencias de Botucatu, de la Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

Este estudio contó con el apoyo de la FAPESP y con la participación de investigadores de la Unesp y de otras instituciones de educación superior brasileñas –la Universidad Estadual del Norte de Paraná (Uenp) y la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp)– aparte de la University of Texas Health Science Center, con sede en San Antonio, Estados Unidos.

La melatonina, conocida como la hormona del sueño, pues entre sus funciones se encuentra la de la calibración del reloj biológico, ha exhibido propiedades antitumorales en ensayos de laboratorio. Evidencias existentes en la literatura científica indican que los bajos niveles de esta hormona están asociados con el riesgo aumentado de cáncer. Una posible explicación de este fenómeno residiría en el efecto de la melatonina sobre la modulación de la expresión génica: podría incrementar la actividad de los genes supresores de tumores, por ejemplo.

“La mayoría de las células tumorales poseen bajos niveles de melatonina. No obstante, cuando se las trata con esta hormona en las pruebas in vitro, se registra un aumento de la tasa de muerte celular y una caída del índice de proliferación, importantes mecanismos para evitar la progresión y la metástasis tumoral. Existen ensayos clínicos en marcha tendientes a evaluar la terapia con melatonina. Como hay tratamientos específicos para los distintos subtipos de cáncer de mama, es probable que algunos pacientes puedan responder bien a las terapias alternativas a base de melatonina y otros no”, afirma el investigador en declaraciones a Agência FAPESP.

En busca de los genes blanco

Para identificar marcadores moleculares capaces de orientar el tratamiento contra el cáncer, los científicos realizaron un primer estudio basado en metaanálisis (una técnica estadística que permite aunar los resultados de diversos estudios ya publicados) para investigar de qué manera la melatonina regula la expresión de micro-ARN en siete tipos tumorales: mama, cabeza y cuello, hígado, estómago, próstata, sistema nervioso central, colon y recto.

Los micro-ARN son pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que cumplen una función reguladora en el genoma al controlar la expresión de genes y, como consecuencia de ello, diversos procesos celulares.

“En esta primera etapa, encontramos 14 estudios bastante recientes que asociaban la melatonina con la alteración en la expresión de micro-ARN. Para los siete tipos de tumores que estábamos analizando, hallamos 46 micro-ARN con su expresión alterada”, dice.

Con base en la relación entre los micro-ARN y sus blancos de regulación, los investigadores realizaron análisis de bioinformática para identificar vías asociadas con la acción hormonal en células tumorales. Las redes reguladoras y las interacciones moleculares se generaron y se analizaron en colaboración con los investigadores Robson Francisco Carvalho, Luis Antonio Justulin y Sarah Santiloni. 

“Al cruzar la información con la del banco de datos público The Cancer Genome Atlas [TCGA], identificamos a los genes blanco de esos 46 micro-ARN con la expresión alterada”, comenta Chuffa.

Con esos datos, fue posible identificar la acción de la melatonina en diversas vías de señalización celular. “Esos genes blanco de la melatonina estaban relacionados con procesos biológicos importantes en el cáncer, tales como la regulación del ciclo celular, la muerte y la migración celular y la senescencia. La melatonina parece tener una acción mayor en los tumores de mama, de boca y gástricos, mientras que los tumores de próstata, colorrectales y los glioblastomas mostraron pocos cambios inducidas por los micro-ARN descritos”, explica.

Como el cáncer de mama fue el tipo tumoral con más genes y micro-ARN implicados en esa primera etapa del estudio, los investigadores compararon los genes blanco de los micro-ARN con los datos obtenidos mediante ARN-sec de tumores de mama en ratones tratados con melatonina.

La técnica de ARN-sec integra el conjunto de estrategias que se conoce con el nombre de secuenciación genética de nueva generación, cuya principal ventaja radica en la posibilidad de medir la expresión de diversos genes al mismo tiempo. De este modo, es posible obtener el transcriptoma, es decir, el conjunto completo de moléculas de ARN expresadas en un tejido.

Estos análisis se realizaron con la colaboración de Débora Aparecida Pires de Campos Zuccari y Bruna Victorasso Jardim-Perassi, investigadoras de la Famerp.

“En los animales tratados con 40 miligramos de melatonina se registró un enriquecimiento de las vías de señalización relacionadas con el sistema inmunológico y la apoptosis y una disminución de las vías relacionadas con la agresividad y la metástasis tumoral”, dice.

El grupo también investigó determinadas proteínas (factores de transcripción y quinasas) activas en procesos celulares tales como la transcripción y el ciclo celular. “El objetivo de esta parte del estudio consistió en hallar blancos en común en los procesos celulares y en el banco público de datos de cáncer de mama”, dice.

De acuerdo con Chuffa, los genes regulados por la melatonina en el cáncer de mama pueden explotarse como potenciales blancos para el tratamiento de la enfermedad.

“Dado que la melatonina es una molécula multitareas, que actúa en diversos sustratos celulares, ahora estamos profundizando este estudio con miras a comprender de qué manera interfiere esta hormona en la expresión de los micro-ARN y, como consecuencia de ello, en la regulación de los mecanismos celulares identificados”, dice.

Puede leerse el artículo intitulado A meta-analysis of microRNA networks regulated by melatonin in cancer: Portrait of potential candidates for breast cancer treatment (doi: 10.1111/jpi.12693) en el siguiente enlace: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12693.