Los ejercicios aeróbicos revierten el proceso degenerativo que deriva en enfermedades metabólicas | AGÊNCIA FAPESP

Los ejercicios aeróbicos revierten el proceso degenerativo que deriva en enfermedades metabólicas Experimentos con ratones y con humanos muestran que el entrenamiento físico aumenta la expresión de una enzima clave para la salud metabólica del organismo en el tejido adiposo, combatiendo así los efectos deletéreos del envejecimiento y de la obesidad (imágenes: Danilo Ferrucci y Bruna B. Brandão)

Los ejercicios aeróbicos revierten el proceso degenerativo que deriva en enfermedades metabólicas

10 de diciembre de 2020

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Más que un simple reservorio de energía para períodos de privación alimentaria, el tejido adiposo cumple un papel central en la regulación del metabolismo. Para ello libera diversas moléculas en la circulación, lo que incluye a pequeños ARN capaces de modular la expresión de genes clave en distintas partes del organismo, entre ellas el hígado, el páncreas y los músculos.

Ya se ha demostrado que tanto el envejecimiento como la obesidad pueden comprometer esta producción de los micro-ARN reguladores en el tejido adiposo y favorecer el surgimiento de enfermedades tales como la diabetes y la dislipidemia. La buena noticia es que, de acuerdo con un nuevo estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), dicho proceso degenerativo puede revertirse mediante la práctica de ejercicios físicos aeróbicos.

“Experimentos con ratones y con humanos revelaron que los ejercicios aeróbicos estimulan la expresión de una enzima llamada DICER, que es esencial para el procesamiento de los micro-ARN. Por consiguiente, observamos un aumento de la producción de esas moléculas reguladoras en las células adiposas y una serie de beneficios para el metabolismo”, comenta Marcelo Mori, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en Brasil, y uno de los coordinadores de la investigación, apoyada por la FAPESP y realizada en colaboración con grupos de las universidades de Copenhague (Dinamarca) y Harvard (Estados Unidos).

Los experimentos se llevaron a cabo durante el posdoctorado de Bruna Brasil Brandão, ex alumna doctoral de Mori que ahora se encuentra en Harvard, en el laboratorio coordinado por el médico Carl Ronald Kahn. Los resultados demostraron que, durante la práctica aeróbica, se produce una comunicación cruzada entre el tejido muscular y el tejido adiposo a través de moléculas de señalización secretadas en la circulación. Este intercambio de información le imprime eficiencia al consumo de energía de las células adiposas, con lo cual hace posible la adaptación metabólica del organismo a los ejercicios y la mejora del rendimiento muscular.

Los roedores fueron sometidos a un protocolo de carrera en cintas durante una hora y por ocho semanas. A medida que mejoraban su estado físico, se les aumentaba la velocidad y la inclinación de las cintas. Al final, además de la mejora del rendimiento, los científicos notaron una elevación significativa de la expresión de DICER en los adipocitos, junto a una disminución del peso corporal y de la adiposidad visceral.

Al repetir el experimento con animales genéticamente modificados para no expresar la DICER en las células adiposas, el grupo detectó que el efecto de los ejercicios aeróbicos se redujo bastante. “Los animales no perdieron peso ni grasa visceral y no hubo una mejora del acondicionamiento físico. Asimismo, notamos que las células adiposas estaban usando el sustrato energético de una manera distinta a la de los animales no modificados, dejándoles menos glucosa disponible a los músculos”, explica Mori.

En humanos, seis semanas de entrenamiento de intervalos de alta intensidad (HIIT, por sus siglas en inglés) fueron suficientes para aumentar más de cinco veces en promedio la cantidad de DICER en el tejido adiposo. Este efecto se observó tanto en voluntarios jóvenes (de alrededor de 36 años) como en los mayores (de alrededor de 63 años). Con todo, la respuesta varió bastante entre los individuos: en algunos de ellos el nivel de DICER llegó a aumentar 25 veces, y en otros, prácticamente no se alteró.

El mecanismo en detalles

El papel de DICER y del procesamiento de micro-ARN en el tejido adiposo se describió por primera vez en 2012 en la revista Cell Metabolism, en el marco de un trabajo encabezado por Mori cuando integraba un grupo internacional de científicos al mando de Kahn. En dicho estudio, se observó que la expresión de la enzima disminuía en el tejido adiposo de los ratones a medida que los animales engordaban, y que esto acortaba su longevidad. También se descubrió que el efecto deletéreo de la obesidad podría revertirse mediante la restricción de calorías.

En 2016, el grupo de Mori demostró en la revista Aging, también en ratones, que la restricción calórica previno la merma de la producción de micro-ARN en el tejido adiposo provocada por el envejecimiento, como así también el desarrollo de diabetes tipo 2. En Nature, en el año 2017, los investigadores demostraron que los micro-ARN producidos en el tejido adiposo caían en la circulación y actuaban en tejidos lejanos regulando la expresión génica (lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/24786). 

“En este nuevo trabajo, observamos que los ejercicios aeróbicos, como así también la restricción calórica, logran reverter la merma en la expresión de DICER y en la producción de micro-ARN, merced a la activación de un sensor metabólico sumamente importante: la enzima AMPK [las siglas en inglés de proteína quinasa activada por adenosín monofosfato]”, dice Mori.

Según el investigador, este sensor se activa cuando las células consumen ATP (adenosín trifosfato, la molécula que hace las veces de sustrato energético de las células) y se produce un déficit de energía. En los experimentos con ratones, se observó que los ejercicios aeróbicos activaron la AMPK en las células musculares, y esto indujo de algún modo la expresión de DICER en las células adiposas.

“Lo obvio sería que el efecto sobre la expresión génica ocurriese en las mismas células en que se produce el déficit energético, lo que de hecho sucede. Con todo, en ese caso, el sensor también se activa en los músculos y controla la respuesta que ocurre en el tejido adiposo”, explica.

Con el objetivo de confirmar la comunicación entre los tejidos, los científicos le extrajeron suero sanguíneo a un animal entrenado y se lo inyectaron a un roedor sedentario. Este “tratamiento” aumentó la expresión de DICER en el tejido adiposo. En otro experimento, se incubaron adipocitos en cultivo con el suero de ratones entrenados y se observó el mismo efecto.

“Este resultado sugiere que hay una o más moléculas en la circulación de los individuos entrenados con capacidad por sí solas de inducir una mejora metabólica en el tejido adiposo. Si logramos identificar cuáles componentes son esos, podremos investigar también si logran inducir otros beneficios del ejercicio aeróbico, como en el caso de la cardioprotección. Y en el futuro quizá podamos pensar en transformar eso en un fármaco”, afirma Mori.

En busca de detallar aún más el mecanismo de regulación metabólica, los investigadores analizaron los miles de micro-ARN expresados en el organismo de los ratones entrenados y los compararon con los hallados en los animales sedentarios.

“Identificamos una molécula llamada miR-203-3p, cuya expresión aumenta tanto con el entrenamiento como con la restricción de calorías, y demostramos que ese micro-ARN es el encargado de impulsar el ajuste metabólico de los adipocitos. Cuando hacemos ejercicios prolongados y las existencias de glucógeno de los músculos se consumen, se envían señales moleculares al tejido adiposo. En ese momento entra en acción el miR-203-3p, que efectúa una especie de ajuste fino del metabolismo de los adipocitos. Vimos que esa flexibilidad metabólica es fundamental para la salud y también para la mejora del rendimiento”, explica Mori.

Cuando esa modulación no ocurre, añade el investigador, los adipocitos aumentan su consumo de glucosa durante el ejercicio, y así les dejan menos sustrato energético disponible a los músculos. Esto podría llevar a una hipoglicemia precoz, considerada como uno de los principales limitadores del rendimiento de los atletas.

“En los animales que no expresan DICER en los adipocitos, esa comunicación entre el tejido adiposo y los músculos no se concreta. Es un modelo que mimetiza a los animales envejecidos y también a los obesos. En otras palabras, cuando DICER se encuentra disminuida, la salud metabólica es pobre y los procesos degenerativos se aceleran”, dice.

Esta investigación contó con el apoyo de la FAPESP por medio de diversos proyectos (17/01184-9, 17/07975-8, 18/21635-8, 17/03423-0, 17/04377-2, 15/01316-7, 15/03292-8, 12/04079-8, 12/06238-6 y 10/52557-0). Los resultados descritos en PNAS se comentaron en la revista Science a comienzos de octubre.

Puede leerse el artículo intitulado Dynamic changes in DICER levels in adipose tissue control metabolic adaptations to exercise en el siguiente enlace: www.pnas.org/content/117/38/23932

 

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