Identifican un grupo de genes cuya expresión se encuentra alterada en personas con autismo | AGÊNCIA FAPESP

Identifican un grupo de genes cuya expresión se encuentra alterada en personas con autismo Esta desregulación parece afectar la comunicación entre las neuronas en los individuos examinados en el marco de un estudio realizado en Brasil, y su descubrimiento puede ayudar a perfeccionar el diagnóstico, que actualmente se basa en el análisis clínico de los síntomas (imagen: CEGH-CEL)

Identifican un grupo de genes cuya expresión se encuentra alterada en personas con autismo

14 de mayo de 2020

Por Chloé Pinheiro  |  Agência FAPESP – Durante mucho tiempo, el autismo estuvo asociado únicamente a factores conductuales y ambientales, pero está volviéndose cada vez más evidente el papel de la genética en el desarrollo de este cuadro. Ya se ha confirmado la asociación de alrededor de 100 genes con este trastorno, y se están estudiando en estos momentos otros 1.000 con la misma finalidad. 

Tamaña variabilidad dificulta el diagnóstico e incluso el tratamiento de esta enfermedad con base en el estudio del genoma. Pero una nueva investigación realizada en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), en Brasil, muestra que, independientemente de las mutaciones que porta cada individuo con autismo en su ADN, existe un perfil común en la expresión de determinados genes.

“Hallamos un grupo de genes que está desregulado tanto en las células progenitoras neurales, que darán origen a los neuronas, como en las neuronas en sí mismas”, comentó Maria Rita dos Santos e Passos Bueno, docente del IB-USP vinculada al Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP en la USP.

En otras palabras: aun cuando el ADN de los individuos con autismo presente alteraciones diferentes, el comportamiento de esos genes es similar en ese grupo de pacientes, y distinto al que se encuentra en el cerebro de personas que no padecen este trastorno. Los resultados de este estudio, apoyado por la FAPESP a través de dos Ayudas a la Investigación, en el marco de los programas São Paulo Researchers in International Collaboration (SPRINT) y de Equipos Multiusuarios (EMU), salieron publicados en artículo en el periódico científico Molecular Psychiatry, perteneciente al grupo Nature. 

Los experimentos

Como no es posible extraer muestras de tejido cerebral en individuos vivos, los investigadores modelaron las células in vitro, mediante un proceso denominado reprogramación celular.  

“Extrajimos células de la pulpa dental de individuos con y sin autismo y con ellas generamos creamos células madre pluripotentes, que pueden transformarse en cualquier tipo celular. De esta forma, logramos crear en laboratorio células neuronales con el mismo genoma de los pacientes”, explicó Karina Griesi Oliveira, investigadora del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Albert Einstein y doctora en Genética por el IB-USP, primera autora del trabajo.
 
Para este estudio, los investigadores seleccionaron a seis individuos con autismo bajo seguimiento en el IB-USP, cinco de ellos altamente funcionales y uno con baja funcionalidad, con perfiles genéticos heterogéneos. Para componer el grupo de control quedaron seleccionados seis individuos sanos. 

“La hipótesis demostrada indica que, aunque el origen del autismo es multifactorial y es distinto en cada persona, estas diferentes alteraciones pueden desembocar en los mismos problemas en el funcionamiento de las neuronas”, explicó Griesi Oliveira. 

Con las células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) de los pacientes y de los integrantes del grupo de control listas, el grupo las reprogramó para simular dos etapas del desarrollo del cerebro humano: las células progenitoras neuronales, que darán origen a las neuronas, y las neuronas en sí mismas, estas últimas en un estadio equivalente al de los fetos entre la 16ª y la 20ª semana gestacional.  

El grupo analizó entonces el transcriptoma –el conjunto de moléculas de ARN expresado por los genes– de esas células. El ARN es una molécula intermediaria que se encarga de transmitir la información contenida en un gen y de transformarla en proteínas que orientarán el comportamiento de las células.

“Al contar las moléculas del ARN, logramos saber exactamente de qué manera se están expresando esos genes”, explicó Griesi Oliveira.
 
Tras realizar una secuenciación de ARN para obtener el transcriptoma, las investigadoras emplearon modelos matemáticos para identificar en los dos grupos (con y sin autismo) qué genes estaban expresados en forma distinta, y arribaron a grupos responsables de la sinapsis y la liberación de neurotransmisores, es decir, genes capaces de modular la comunicación entre las neuronas, un proceso que influye en el funcionamiento de todo el cuerpo, fundamentalmente del cerebro.
 
Tal conjunto de genes (algunos genes ya relacionados con el autismo en estudios anteriores) exhibía una actividad aumentada en las neuronas. “Algunos de ellos también estaban desregulados en células neuronales derivadas de iPSC de autistas estudiadas en otros trabajos y también en las neuronas extraídas post-mortem del cerebro de individuos con autismo, lo que valida el método”, dijo Passos-Bueno. 

Por otra parte, este segundo análisis, realizado a partir de bancos de tejidos extraídos post-mortem, demostró que la expresión de esos genes se encontraba a mengua cuando los individuos fallecieron. “No conocemos el porqué de esta diferencia, pero la misma constituye una evidencia consistente de que la expresión de ese grupo de genes se encuentra implicada en este trastorno”, dijo Griesi Oliveira. 

Relevancia clínica

Este descubrimiento constituye un indicio más de que el autismo es un problema que comienza ya en el vientre materno. “Este estudio muestra que existe un problema en el neurodesarrollo del embrión que altera el funcionamiento de las neuronas y, por ese motivo, el niño nace con una expresión génica alterada”, afirmó Dos Santos e Passos-Bueno. 

Este conocimiento podrá ser útil en el diagnóstico del autismo, en la actualidad basado en el análisis clínico de los síntomas. No existen estudios por imágenes, análisis de sangre o genéticos que ayuden a diagnosticar este trastorno en la gran mayoría de los casos con sospecha. “En alrededor del 30% de los pacientes, un error genético principal provoca el autismo, pero en un 70% el cuadro es multifactorial, es decir que un conjunto de alteraciones en el ADN causa los síntomas clínicos, lo que vuelve difícil aún la interpretación de los datos genéticos”, dijo Dos Santos e Passos-Bueno. 

Esta línea de estudios también puede favorecer el desarrollo de terapias más efectivas. “Para tratar una enfermedad genética hay que entender qué están haciendo mal los genes. Y estas alteraciones en el comando de los neurotransmisores aún no se habían demostrado de este modo, tan bien delineadas”, destacó Mayana Zatz, docente del IB-USP y coordinadora del CEGH-CEL.

Según la investigadora, el CEGH-CEL se ubica a la vanguardia de las investigaciones internacionales sobre el autismo. Uno de los avances recientes del grupo consistió en la identificación de nuevos genes ligados al trastorno, entre ellos el PRPF8. Ese estudio salió publicado en febrero de este año en la revista Autism Research.
 
“Es sumamente importante dejar claro que esto solo se ha concretado merced al trabajo que ha venido realizando desde hace dos décadas la profesora Rita con más de mil familias de autistas”, comentó Zatz. El IB-USP ofrece asesoría genética a familiares y portadores de autismo y otras centenas de trastornos genéticos. 

Puede leerse el artículo intitulado Transcriptome of iPSC-derived neuronal cells reveals a module of co-expressed genes consistently associated with autism spectrum disorder en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41380-020-0669-9.
 

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