Descubren una molécula que regula la adaptación de los músculos a los ejercicios físicos

En un artículo publicado en la revista Cell, investigadores de Harvard y de la Universidad de São Paulo muestran que las células musculares liberan el metabolito succinato durante la práctica de actividades físicas, lo cual desencadena un proceso de remodelado del tejido que promueve incrementos de fuerza y una mayor eficiencia metabólica

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – El comienzo de cualquier programa de actividad física provoca dolores musculares que dificultan movimientos tan sencillos como el de levantarse de un sofá. Con el tiempo, y con un poco de persistencia, los músculos se acostumbran a la demanda y adquieren desenvoltura. Investigadores de la Harvard University, en Estados Unidos, y de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, describieron al mediador celular que hace posible esta adaptación a los ejercicios en la revista Cell.

Se trata de un metabolito llamado succinato, al que hasta ahora se lo conocía únicamente por su participación en el proceso de respiración celular dentro de las mitocondrias. Entre los autores del artículo se encuentran el profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP) Julio Cesar Batista Ferreira, integrante del Centro de Investigación de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP, y el posdoctorando Luiz Henrique Bozi, quien llevó adelante la investigación durante una pasantía cursada en la institución estadounidense con el apoyo de la FAPESP. 

“Nuestros resultados revelan que, durante los ejercicios físicos, el succinato sale de las células musculares y envía señales a las áreas vecinas que inducen un proceso de remodelado del tejido. Las neuronas motoras crean nuevas ramificaciones y las fibras musculares se vuelven más homogéneas, lo que les permite generar más fuerza durante la contracción, y todas las células pasan a captar más glucosa en la circulación para producir ATP [trifosfato de adenosina, el combustible celular]. Se produce así un incremento de eficiencia”, le comenta Batista Ferreira a Agência FAPESP.

Las conclusiones de este estudio se basan en una vasta gama de experimentos realizados con animales y también con voluntarios humanos. El primero de ellos consistió en comparar más de 500 metabolitos presentes en un músculo de las patas de ratones antes y después de que se pusiera a los animales a correr en cintas hasta agotarse.

“Aparte de las fibras musculares, el tejido también está compuesto por células inmunológicas, nerviosas y endoteliales. Si cada una de ellas fuese una casa, las calles situadas entre las casas serían el espacio intersticial. Analizamos aisladamente cada una de las casas y también las calles para descubrir qué cambia en el vecindario tras el ejercicio. Y entonces notamos un aumento significativo de succinato solamente en las fibras musculares y en el espacio intersticial”, informa Batista Ferreira.

Y un fenómeno similar se observó en voluntarios sanos con edades entre 25 y 35 años durante una intensa sesión en bicicletas ergométricas, de 60 minutos de duración. En ese caso, el análisis se realizó con muestras de sangre obtenidas mediante de catéteres insertados en la arteria y en la vena femoral. Se observó que, con los ejercicios, la concentración de succinato aumentaba sustancialmente solamente en la sangre venosa que salía de los músculos. Posteriormente, durante la recuperación, esos valores caían rápidamente.

A esa altura, los investigadores ya estaban convencidos de que, como respuesta al estrés provocado por el ejercicio, las células musculares liberaban succinato. Pero aún era necesario descubrir cómo y fundamentalmente por qué. El análisis de la sangre de los voluntarios suministró una pista: otro compuesto cuya concentración aumentó con el ejercicio –tanto en la sangre venosa como en la arterial– fue el lactato (la forma ionizada del ácido láctico), una señal de que las células habían activado su sistema de emergencia de generación de energía.

“El succinato es un metabolito que normalmente no logra atravesar la membrana y salir de las células. Allí dentro, participa en el ciclo de Krebs, una serie de reacciones químicas que ocurren dentro de las mitocondrias y que resultan en la formación de ATP. Pero, cuando la demanda energética aumenta mucho y las mitocondrias no dan cuenta de atenderla, se activa un sistema anaeróbico, lo cual provoca la formación excesiva de lactato y que acidifica el interior celular. Descubrimos que esta alteración del pH provoca una modificación en la estructura química del succinato que le permite atravesar la membrana y escapar hacia el medio extracelular”, comenta Bozi.

La proteína transportadora que ayuda al succinato a salir de las células fue identificada mediante el análisis del conjunto de proteínas (proteómica) presentes en las membranas de las células musculares de los ratones y de los voluntarios. Los resultados mostraron que, tras la ejercitación, aumenta en el tejido muscular la cantidad de MCT1, una proteína especializada en transportar moléculas monocarboxiladas de dentro hacia fuera de las células.

“Este tipo de moléculas que la MCT1 transporta es similar al succinato cuando sufre una modificación química en medio ácido: deja de ser dicarboxilado y se vuelve monocarboxilado. Realizamos diversos experimentos in vitro para confirmar si era ese el mecanismo que el ejercicio induce”, comenta el posdoctorando.

Una de las pruebas consistió en someter células musculares en cultivo a una condición de hipoxia (privación de oxígeno), con el objetivo de activar el mecanismo anaeróbico de producción de energía y generar lactato. Se observó que eso era suficiente como para inducir la liberación de succinato en el espacio intersticial.

Otro experimento se llevó a cabo con células germinativas de sapos (ovocitos) modificadas genéticamente para expresar la proteína MCT1 humana. Los investigadores comprobaron que solamente al ponérselos en un medio con pH ácido, los ovocitos empezaban a liberar succinato.

“En ese punto, ya sabíamos que la acidez hacía que el succinato sufriese un proceso químico denominado protonación, que lo vuelve capaz de unirse a la proteína MCT1 y atravesar la membrana rumbo al medio extracelular. Pero aún necesitábamos descubrir el significado de esta acumulación de metabolitos en el espacio intersticial durante el ejercicio”, comenta Batista Ferreira.

El portavoz celular

En la literatura científica aparece afianzada la importancia de la comunicación entre las células para el proceso de adaptación del organismo a cualquier tipo de estrés. Este intercambio de señales transcurre a través de moléculas liberadas en el espacio intersticial para unirse a las proteínas existentes en la membrana de células vecinas. La activación de estos receptores de membrana desencadena procesos que derivan en modificaciones estructurales y funcionales en el tejido.

“Nuestra hipótesis indicaba que el succinato desempeñaba ese papel de regulación en el músculo al unirse a una proteína llamada SUCNR1 [receptor 1 de succinato, por sus siglas en inglés]. Esta aparece altamente expresada en las membranas de las neuronas motoras, por ejemplo”, dice Bozi.

Para poner a prueba esta teoría, se realizaron ensayos con ratones genéticamente modificados para que no expresasen la SUCNR1. Se dispuso a los animales para que se ejercitaran libremente en una rueda apropiada para roedores durante tres semanas, un período suficiente como para que se produjeran modificaciones morfológicas y funcionales en el tejido muscular.

“Sería de esperarse que las fibras se volviesen más homogéneas y que hubiese un incremento de fuerza, pero no fue eso lo que sucedió. Asimismo, el ejercicio no generó en esos animales la ramificación de las neuronas motoras, algo crucial para incrementar la eficiencia de la contracción. Finalmente, notamos que la capacidad de las células para captar glucosa no aumentó y que los animales exhibían una menor sensibilidad a la insulina que los ratones no modificados. Es decir que, sin el receptor del succinato, no se concretó el proceso de remodelado inducido por el ejercicio”, comenta Batista Ferreira.

Según el investigador, este estudio demostró en forma inédita la acción paracrina del succinato en el tejido muscular, es decir, el papel de esta molécula de señalarles a las células vecinas la necesidad de modificar sus procesos internos para adecuarse a “la nueva normalidad”.

“El paso siguiente consistirá en investigar si este mecanismo se encuentra perturbado en otras afecciones caracterizadas por la alteración del metabolismo energético y la acidificación celular, tal como es el caso de las enfermedades neurodegenerativas, cuando la comunicación entre los astrocitos y las neuronas es crítica para la progresión de la enfermedad”, afirma Batista Ferreira.

Puede leerse el artículo intitulado pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise en el siguiente enlace: www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31081-3.