Científicos comprueban la existencia de un posible biomarcador de una rara enfermedad vascular | AGÊNCIA FAPESP

Científicos comprueban la existencia de un posible biomarcador de una rara enfermedad vascular Un estudio muestra por primera vez la correlación entre la inhibición de la proteína HSP70 y la disfunción de células de la capa interna de los vasos sanguíneos, uno de los factores implicados en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (imagen: Thaís Araujo y Luiza Coimbra/USP)

Científicos comprueban la existencia de un posible biomarcador de una rara enfermedad vascular

17 de marzo de 2022

Por Karina Ninni  |  Agência FAPESP – La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una enfermedad vascular relativamente rara, resultante de un coágulo (trombo) en la arteria pulmonar que no desaparece ni siquiera con la administración de medicaciones anticoagulantes. La obstrucción que el trombo causa termina sobrecargando el ventrículo derecho del corazón. El mejor tratamiento conocido es la cirugía (la tromboendarterectomía pulmonar o TEAP), pero no todos los pacientes pueden someterse a ella. Entre los que son y han sido tratados mediante este procedimiento, el 35 % sigue padeciendo la enfermedad tras la intervención quirúrgica.

“En el 35 % de los pacientes removemos el trombo, pero la presión en la arteria pulmonar sigue siendo alta, señal de que hay algo más allí aparte del trombo”, resume William Salibe-Filho, de la División de Neumología del Instituto del Corazón (InCor), del Hospital de Clínicas (HC), el complejo hospitalario administrado por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), en Brasil. Con el apoyo de la FAPESP, Salibe-Filho, la biofísica Thaís Larissa Araújo, del Instituto de Química de la USP, y otros colaboradores decidieron investigar las células endoteliales de las arterias pulmonares en busca de respuestas.

“En las paredes de los vasos pulmonares, en su parte interna, existe una monocapa de células endoteliales. Lo que ya ha sido relativamente determinado acerca de esta enfermedad es que en sus portadores existe una disfunción en esas células endoteliales de los vasos pulmonares que le produce una sobrecarga de trabajo al corazón. Y el que ‘paga el pato’ es el lado derecho del corazón, que debe bombear más sangre para lograr vencer la resistencia y la dificultad de la circulación pulmonar. Estos pacientes terminan evolucionando hacia la insuficiencia cardíaca, pero del lado derecho del corazón”, explica Salibe-Filho.

En un artículo publicado en la revista PLOS ONE, los científicos demostraron que las células endoteliales disfuncionales exhiben una baja expresión de la proteína HSP70, considerada una chaperona molecular (una proteína que ayuda a otras proteínas a adquirir la configuración estructural adecuada para cumplir sus funciones). Los investigadores sugieren que la HSP70 puede estar contribuyendo para regular la disfunción de las células endoteliales y, por ende, posee un gran potencial para erigirse como un biomarcador de la enfermedad.

“Veníamos estudiando las proteínas chaperonas en condiciones de shear stress, que es lo que denominamos ‘fuerza de cizallamiento’. Se trata de una fuerza dinámica que se produce naturalmente con el paso de la sangre por los vasos. Desde el punto de vista de la intensidad del flujo, ese paso puede ser de alta magnitud o de baja magnitud. En un trabajo anterior, ya habíamos observado que la HSP70 se encuentra menguada en áreas de baja magnitud. Pero ha sido la primera vez que se demuestra esta correlación: que hay menos HSP70 en esas zonas de bajo flujo y que esto está asociado con la aterosclerosis y con la disfunción endotelial. Contábamos de este modo con una evidencia de las correlaciones establecidas debido a la reducción de las chaperonas en el sistema cardiovascular”, explica Araújo.

La investigadora afirma que, en el caso de la circulación en los vasos pulmonares, un shear stress bajo es lo ideal. “Sucede que, con la enfermedad y la presencia de un trombo, existe una obstrucción del flujo en un lugar determinado. Allí el flujo será bajo, pero en otros lugares aumentará y se volverá de alta magnitud. Y las células endoteliales empezarán a responder mal. Pero no se sabía muy bien cuáles eran las proteínas implicadas en este proceso. Por primera vez estamos demostrando molecularmente que allí hay algunas proteínas relevantes en lo que concierne a esa disfunción endotelial.”

El endotelio

De acuerdo con Salibe-Filho, el grupo de pacientes con HPTEC no es muy grande y se lo considera parte de la comunidad mayor que padece enfermedades agrupadas bajo la categoría genérica de hipertensión pulmonar (HP), compuesta por otros cuatro grupos. El primero es el que está conformado por pacientes con HP relacionada con el acometimiento directo de los vasos pulmonares. Y están los que tienen HP derivada de la insuficiencia cardíaca, que es la más común. El tercer grupo está formado por los que tienen HP como consecuencia de lesiones pulmonar; el cuarto es el objeto de estudio del equipo, es decir, personas que tienen hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, y el último abarca a los casos de HP con mecanismos poco claros y/o multifactoriales, en los cuales pueden estar implicados trastornos hematológicos o sistémicos/metabólicos. “Pero casi todos los grupos exhiben un cierto grado de disfunción endotelial; algunos más, otros menos.”

Según el investigador, la HPTEC normalmente acomete a pacientes que sufrieron embolia aguda. Un pequeño porcentaje, de entre el 4 % y el 5 %, evoluciona hacia la embolia crónica. “La pregunta era la siguiente: ¿qué es lo que ocurre de manera distinta en esas personas para que evolucionen hacia la HPTEC? Por eso fuimos a estudiar la disfunción endotelial en esos pacientes específicos.”

Araújo explica que las células endoteliales son las primeras que entran en contacto con el flujo sanguíneo cuando este pasa por un vaso. Una variación en esta fuerza hemodinámica (lugares con menos flujo y con más flujo o con flujo turbulento) será “sentida” o “vista” inicialmente por las células endoteliales. “Por eso estas son bastante importantes para la respuesta de remodelado vascular. Y por eso quisimos saber qué estaba ocurriendo con la expresión de las chaperonas, específicamente en esos pacientes con disfunción endotelial.”

Salibe-Filho resume así los descubrimientos: “Ya sabíamos que estas células endoteliales disfuncionales rellenaban los vasos de los pacientes de maneras diferentes, al no lograr mantener la función que ejecutaban anteriormente. Y descubrimos que esto es regulado en parte por las proteínas chaperonas.”

El método

Los científicos afirman que, en el caso del estudio de pacientes con HTPEC, hubo una ventaja: como se sometieron a cirugías, había tejidos de esos pacientes para la realización de análisis. “Si fuésemos a estudiar a los otros grupos, no tendríamos acceso a esos tejidos, pues la cirugía no se aplica a los otros grupos”, explica Salibe-Filho. “Por eso empezamos a desarrollar una técnica destinada a extraer las células del endotelio de ese tejido. Tampoco es un proceso demasiado sencillo. Las aislamos, las caracterizamos e intentamos simular el shear stress in vivo.”

Se estudió el material tromboembólico de siete pacientes con HTPEC que se sometieron a cirugías en el InCor. Las células endoteliales de esos pacientes, y también las células de un grupo de control, adquiridas comercialmente y certificadas con el estándar de células normales, fueron expuestas a alto o bajo shear stress: 15 dinas/cm2 y 5 dinas/cm2, respectivamente. La dina es una unidad de representación de fuerza definida como la fuerza necesaria como para provocar una aceleración de un centímetro por segundo al cuadrado en un cuerpo de masa igual a un gramo.

“En células de pacientes con HPTEC, cuando se aplica un shear de alta magnitud, no se logra aumentar la expresión de la HSP70. Pero en las células endoteliales del grupo de control lo logramos”, dice la biofísica.

De acuerdo con Araújo, entre las consecuencias de la merma de la expresión de HSP70 bajo shear stress de alta magnitud se encuentran la escasa migración de las células endoteliales de los pacientes y una menor capacidad de formación de tubos (de los vasos propiamente dichos).

“Utilizamos también un inhibidor de HSP70 y notamos que había una mayor reducción aún en la formación del tubo [capacidad de angiogénesis] y en la migración de las células. Por ende, fue posible observar aún más la correlación entre la escasa presencia de chaperonas y la baja capacidad de migración y angiogénesis. Es decir: demostramos la correlación directa entre la función de la HSP70 y la disfunción endotelial.”

El futuro

Según los científicos, en el futuro, estos descubrimientos pueden aportar a la concreción de tratamientos más enfocados en cada caso específico de hipertensión pulmonar. “Actualmente se prescriben medicamentos vasodilatadores específicos. De todos modos, la HTPEC es el único caso en que la cirugía es posible al cabo de tres meses de tratamiento con anticoagulantes. Es posible que con un biomarcador se pueda efectuar un diagnóstico más preciso o más rápido. O también que se intente detectar con el marcador si un paciente evolucionará hacia un cuadro más grave y requerirá de una intervención más rápida. Son por ahora hipótesis que deben estudiarse, pero creemos que nuestros descubrimientos abren estas posibilidades”, dice Salibe-Filho.

De acuerdo con Araújo, el posible descubrimiento de un biomarcador constituye un paso importante en la comprensión de la enfermedad pues hace posible un pronóstico. “Un biomarcador puede ser un paso anterior a la cirugía: puede ayudar a decidir si vale o no la pena concretar la intervención. Porque si logramos detectar previamente en el paciente esa correlación entre la baja expresión de chaperonas y la disfunción endotelial, puede ser que ni siquiera vaga la pena derivarlo a cirugía, por ejemplo, ya que la remoción del trombo puede no resolver el tema en los casos en que el coágulo no es el único problema.”

Este estudio contó con financiación de la FAPESP en el marco de seis proyectos: 18/13739-8, 19/20435-8, 15/06210-2, 20/11249-3, 19/25503-1 y 13/07937-8

Puede leerse el artículo intitulado Shear stress-exposed pulmonary artery endothelial cells fail to upregulate HSP70 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension en el siguiente enlace: journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0242960

 

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