Nuevas concepciones de la inmunología pueden llevar a tratamientos personalizados contra la sepsis

Científicos describen dos estrategias que el organismo humano programa previamente para combatir infecciones: la resistencia a patógenos a través de la fiebre y la tolerancia temporal mediante la hipotermia controlada. La combinación ambos mecanismos puede erigirse como una alternativa para estudiar y tratar cuadros graves como los de septicemia

Por Janaína Simões  |  Agência FAPESP – El sistema inmunológico humano dispone de dos estrategias programadas con antelación para afrontar las infecciones. Una de ellas es la fiebre, un mecanismo de resistencia cuyo objetivo es eliminar patógenos mediante la elevación de la temperatura corporal. La otra va en la dirección contraria: consiste en promover el enfriamiento controlado del cuerpo a los efectos de permitir la convivencia temporal con invasores y así preservar órganos y sistemas. Estos mecanismos se alternan de acuerdo con la fuerza del ataque y con el estado general de salud del paciente.

Dos científicos plantearon este concepto innovador recientemente en la revista Trends in Endocrinology and Metabolism, de Cell Press. En ese artículo, los investigadores proponen combinar ambas estrategias de defensa para estudiar y tratar la sepsis, una inflamación sistémica generalmente desencadenada por una infección localizada que escapa de control, y que constituye la principal causa de muerte en las unidades de terapia intensiva (UTIs) brasileñas. 

Este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP, lleva las firmas de Alexandre Steiner, del Departamento de Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, y de Andrej Romanovsky, del Laboratorio de Termorregulación e Inflamación Sistémica (FeverLab) del St. Joseph’s Hospital and Medical Center, con sede en Phoenix, Estados Unidos.

“Estamos proponiendo un modelo en el cual no se observa únicamente al sistema inmunológico en la estrategia de host defense [defensa del huésped], sino que también se visualizan aspectos de la fisiología humana. Está claro que contamos con dos estrategias de defensa y que debemos dirigir nuestra mirada hacia el sistema inmunológico y hacia el sistema fisiológico de una manera más integrada al analizar los procesos infecciosos”, declaró Steiner a Agência FAPESP.

La evolución de los conceptos

En la década de 1970, en el marco de investigaciones en el área de la fisiología, se desarrolló la Teoría de la Fiebre, en la cual se consignaba que la elevación de la temperatura corporal constituía un factor esencial en la estrategia de defensa del huésped. “Pasamos a ver a la fiebre ya no como parte de la enfermedad sino como un componente de la defensa”, explicó Steiner.

En tanto, durante las dos últimas décadas, estudios con ratas apuntaron también que, cuando a infección se volvía más grave, los huéspedes desarrollaban hipotermia en lugar de fiebre. “Observamos este mismo tipo de situaciones en pacientes con sepsis internados en UTIs, por ejemplo”, dijo. 

Inicialmente, la hipotermia era tenida como un proceso de desregulación: el organismo estaría muriéndose y, con sus sistemas fallando, no le era posible mantener la temperatura corporal. Recién en la década de 1990, los científicos lograron analizar el perfil metabólico y termorregulatorio durante cuadros de hipotermia para plantear la hipótesis de que esa disminución de temperatura no constituía una desregulación sino un comportamiento adrede del organismo, un mecanismo controlado de defensa. 

A comienzos de la década de 2000, Steiner realizó experimentos con ratas para estudiar la preferencia térmica, es decir, para entender si los organismos buscaban en forma activa el frío o el calor y en qué circunstancias lo hacían, para entonces procurar entender mejor la hipotermia. “En esa investigación nos percatamos de que, en cuadros menos graves, los animales estudiados buscaban un ambiente más cálido y desarrollaban fiebre. Con todo, con el agravamiento del cuadro inflamatorio, los mismos pasaban a buscar ambientes más fríos donde les sería más fácil desarrollar la hipotermia”, comentó.

La búsqueda de un ambiente frío indica que el animal se encuentra inmerso en un proceso de desarrollo activo de hipotermia. Según Steiner, dicho fenómeno involucra a los centros del sistema nervioso central que coordinan una inhibición metabólica que, en un ambiente más frío, lleva a una disminución regulada de la temperatura corporal.

Por otra parte, la fiebre exige un gasto considerable de energía para mantener la temperatura alta y, además, puede exacerbar el estrés oxidativo, un desequilibrio entre la generación de compuestos oxidantes y la actuación de sistemas de defensa antioxidante que obstaculiza la homeostasis de los tejidos. 

“Se planteó la hipótesis de que la hipotermia ocurre cuando los costos metabólicos de la fiebre superan a sus beneficios: el desafío inmunológico es demasiado fuerte o existe una debilidad física. La respuesta hipotérmica regulada daría sostén a un cuadro de tolerancia inmunológica, en el cual el organismo pasa a convivir con el patógeno ‘desconectando’ sistemas no vitales, y defendiendo a aquellos sin los cuales no logra sobrevivir”, explicó.

En los experimentos realizados entre 2008 y 2012, Steiner detectó una menor mortandad en animales que recurrían a la estrategia de la hipotermia ante infecciones bacterianas graves que entre aquellos en que se bloqueaba la hipotermia. “Así fue como constatamos que en la fisiología animal la hipotermia cumplía un rol benéfico”, dijo.

Simultáneamente, los estudios en el área de la inmunología ponían de relieve la activación del sistema inmunológico con el objetivo principal de matar a los patógenos. Este paradigma científico comenzó a alterarse hace alrededor de diez años, cuando investigadores del área descubrieron que algunos animales implementan otra estrategia: activan el mecanismo de defensa que permite la convivencia temporal con el invasor.

En el artículo publicado en Trends in Endocrinology and Metabolism, Steiner y Romanovsky sostienen que el sistema de defensa del organismo humano debe abordarse desde la perspectiva de las dicotomías fiebre-hipotermia –mecanismos estudiados por la fisiología– y resistencia-tolerancia, mecanismos investigados por la inmunología. En otras palabras, sugieren que se combinen ambos campos del conocimiento y se observe más allá del sistema inmunológico al actuar contra las infecciones.

“Se trata de un sistema dinámico en el cual el organismo transita entre una y otra estrategia. Los sistemas inmunológico y fisiológico no implementan una sola línea de defensa y se mantienen en ella, fundamentalmente ante cuadros graves como el de sepsis”, dijo Steiner.

Aparte de los estudios en ratas, Steiner y su equipo realizaron un seguimiento de un grupo de 50 pacientes sépticos tratados en el Hospital Universitario (HU) de la USP. “Buscamos un subgrupo de pacientes que había presentado una hipotermia similar a la asociada al mecanismo de la tolerancia, cuyas características consisten en su transitoriedad y su autolimitación. Para nuestra sorpresa, entre los 50 pacientes estudiados el 97% se encuadró en ese perfil”, comentó. La temperatura corporal cae de 2 a 2,5 °C a lo sumo.

El cuadro de esos pacientes transitó naturalmente entre los estados de resistencia con fiebre y de hipotermia posiblemente asociada a la tolerancia. Las variaciones ocurrían como una respuesta del organismo, sin la inducción mediante el uso de medicamentos o la promoción de técnicas de enfriamiento y calentamiento de los pacientes. 

Según el investigador, la mayor evidencia de que este proceso no constituye una mera desregulación del cuerpo reside en que, de los 25 casos que derivaron en defunciones, la mayoría presentó fiebre durante las 12 horas que precedieron a la muerte. “Si la hipotermia fuese el resultado de la disfunción, de la falencia de órganos, durante esas 12 horas que preceden a la muerte se habría observado más hipotermia”, sostuvo.

Los estudios que Steiner llevó a cabo contaron con el apoyo de la FAPESP en el marco de una Ayuda a la Investigación – Joven Investigador, una Ayuda a la Investigación – Regular y una Ayuda a la Investigación – Proyecto Temático. 

Los próximos pasos

La implicación más inmediata de los resultados obtenidos hasta el momento consiste en promover una revaluación de la forma de actuar ante la sepsis. “Hoy en día, las infecciones graves son vistas en forma unidimensional: el sistema inmunológico está allí para matar a los patógenos y, si no lo hace o lo hace de manera exacerbada, le causa problemas al paciente. Con base en estos nuevos hallazgos, podemos pensar en posibles terapias y en una línea de tratamiento más personalizada, en la cual se analiza si el paciente podrá beneficiarse más con una estrategia de fiebre-resistencia o de hipotermia-tolerancia”, afirmó. 

Actualmente, el grupo de Steiner procura poner a prueba la aplicación de la teoría general propuesta en el artículo en situaciones específicas, tales como infecciones ocasionadas por hongos, virus y bacterias. Otra línea de investigación apunta a evaluar la influencia de la obesidad en las estrategias de defensa contra las infecciones.

Puede leerse el artículo intitulado Energy Trade-offs in Host Defense: Immunology Meets Physiology en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276019301791.