Investigadores plantean directrices para el uso de la melatonina con fines terapéuticos

En un artículo publicado en Endocrine Reviews, docentes brasileños debaten criterios generales que deben considerarse a la hora de prescribir esta hormona de la glándula pineal

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – Sesenta años después del aislamiento de la melatonina y con más de 23 mil estudios publicados que demuestran que esta hormona de la glándula pineal ejerce diversas funciones, urge discutir y estipular directrices para su uso con fines terapéuticos.

Éste fue el análisis de José Cipolla Neto, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), y de Fernanda Gaspar do Amaral, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), ambos en Brasil, en un artículo publicado en la revista Endocrine Reviews.

Cipolla Neto coordina un proyecto que cuenta con el apoyo de la FAPESP sobre el papel de la melatonina en la regulación del metabolismo energético.

“La melatonina no tiene únicamente la función de adaptar al organismo para el reposo nocturno, sino también la de prepararlo metabólicamente para el día siguiente, cuando será necesario contar con una alta sensibilidad para absorber los alimentos, por ejemplo”, explicó Cipolla Neto. La melatonina es producida exclusivamente por las noches.

“Si la producción nocturna de melatonina es bloqueada por la luz durante a la noche –especialmente en el rango del azul, como la luz de los smartphones–, eso puede contribuir para la generación de enfermedades tales como trastornos del sueño e hipertensión y trastornos metabólicos tales como la obesidad y la diabetes. Esta situación potencialmente patogénica se debe no sólo a la pura y simple reducción de la producción de melatonina sino también a una de sus consecuencias más inmediatas, que es un cuadro denominado cronorruptura, una desorganización temporal rítmica circadiana de las funciones biológicas”, declaró Cipolla Neto a Agência FAPESP.

Presente en casi todos los seres vivos –desde las bacterias hasta los seres humanos–, la melatonina ha sido objeto de diversos estudios clínicos. Sólo durante los últimos cinco años se publicaron resultados de más de 4.000 en los cuales se utilizó la melatonina. De ellos, casi 200 comprendieron ensayos clínicos con sus integrantes seleccionados en forma aleatoria.

Entre 1996 y julio de 2017, por ejemplo, se publicaron 195 revisiones sistemáticas referentes a los efectos del uso clínico de la melatonina, de las cuales 96 fueron sobre el uso de la melatonina para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y trastornos neurológicos –incluidos los trastornos del sueño– y 43 sobre melatonina y cáncer.

En tanto, las solicitudes de patentes relacionadas con aplicaciones terapéuticas de la melatonina y análogos de la molécula depositadas en el mundo entre 2012 y septiembre de 2014 se enfocaron predominantemente en sus efectos sobre el sistema nervioso central –lo que incluye a los trastornos del sueño, del ritmo circadiano y de la neuroprotección–, el cáncer y aplicaciones inmunológicas.

Pese a la cantidad de datos sobre la melatonina y a los estudios sobre la glándula pineal, faltaba un marco referencial teórico estandarizado y sistemático de análisis entre los investigadores y clínicos. Esto llevaría a una interpretación apropiada de los datos obtenidos y a una adecuada comprensión del rol que cumple la melatonina en la fisiología y en la fisiopatología humana, sostienen los autores.

“Nuestra intención consiste en presentar una primera propuesta de un cuadro de análisis que pueda ayudar a los investigadores y a los profesionales del área de la salud a analizar, comprender e interpretar los efectos de la melatonina y su papel en varias patologías”, subrayan los investigadores.

La variación individual

Caracterizada químicamente en 1959, la melatonina, que es un derivado del triptofano –un aminoácido esencial encontrado en las proteínas–, es altamente eficiente en la eliminación de radicales libres, con notables propiedades antioxidantes. Esta hormona tiene una interacción directa con los radicales libres y también posee la capacidad de movilizar los mecanismos de las enzimas antioxidantes de distintos tejidos.

Este rol ha sido planteado como la función primaria de la melatonina, pero durante las últimas décadas se descubrió que, debido a sus características especiales, esta hormona es una molécula privilegiada, que actúa a través de diversos mecanismos y modos de acción y en casi todos los niveles y sistemas fisiológicos. Entre éstos, en todos los componentes de los sistemas cardiovascular, reproductivo, inmunológico, respiratorio y endócrino y en el metabolismo energético, entre otros, según destacan los autores.

“Las formas de acción de la melatonina y su rol integrador hacen posible la amplificación y la diversificación de su tarea funcional fundamentalmente en el dominio del tiempo, de manera tal de permitir que la fisiología del organismo pueda afrontar desafíos actuales, presentes, mientras la melatonina está siendo secretada por la glándula pineal y, al mismo tiempo, prepararla para los eventos futuros. De la misma manera, la melatonina temporiza nuestro organismo, tanto a la escala de tiempo de las 24 horas del día como a la escala de tiempo estacional”, dijo Cipolla Neto.

“Por consiguiente, todos estos modos particulares de acción de la melatonina deben siempre tenerse en cuenta, tanto en experimentos in vitro [en células], como en estudios con animales de experimentación y, en particular, en los estudios clínicos y en los tratamientos. En este caso en particular, debe considerarse que los efectos de la melatonina dependen −aparte de las habituales vías de administración y concentración− del momento en que se la administra, entre otros factores”, dijo.

Asimismo, debe tenerse en cuenta que el perfil y la fase de inicio de la producción de melatonina varían de persona a persona. Los individuos matutinos inician la producción diaria de melatonina más temprano que las personas más vespertinas o más nocturnas, y la duración de la producción nocturna de esta hormona es mayor en quienes suelen dormir más.

Adicionalmente, se debe considerar que una cierta dosis de melatonina puede resultar en distintas concentraciones en la sangre de los pacientes, de acuerdo con sus diferencias individuales en la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de esta hormona. Estas diferencias están relacionadas con la edad, la condición clínica, la existencia de patologías y la integridad funcional de algunos sistemas, tales como el tracto gastrointestinal, el hígado y los riñones, según explican los investigadores.

“Si no se tienen en cuenta adecuadamente estas diferencias sustanciales, pueden afectar potencialmente la eficacia clínica deseable. Los efectos clínicos deseables de una terapia de reposición de melatonina sólo pueden lograrse si se determinan cuidadosamente la dosis y la fórmula, en forma individualizada y controlada”, remarcan.

El primero e importante aspecto para establecer directrices con respecto al uso clínico de la melatonina con fines terapéuticos consistiría en determinar la duración de la señal diaria y la etapa de comienzo de la producción de la hormona de cada paciente, y prescribir la melatonina de acuerdo con este tiempo de referencia, denominado DLMO (las siglas de dim light melatonin onset).

Este momento particular de la curva diaria de producción de melatonina constituye una referencia temporal importante para la adecuada prescripción de la hormona a los pacientes. Dependiendo del momento de la administración, y siempre teniendo al DLMO como referencia, la melatonina exógena puede adelantar, atrasar o no modificar la fase de los ritmos circadianos endógenos.

Como el procedimiento para la determinación del DLMO es de difícil realización en la práctica clínica cotidiana, otro abordaje más práctico consistiría en utilizar como referencia del tiempo de ingestión de la melatonina el tiempo usual de sueño durante la noche del paciente.

Como la mayoría de las fórmulas orales de melatonina tarda entre 45 minutos y una hora aproximadamente para estar biodisponible, es aconsejable prescribir esta hormona para su ingestión alrededor de una hora antes de la hora normal de dormir relatada todos los días, según indican los autores.

“Toda vez que la melatonina constituye un poderoso temporizador de la fisiología del organismo, el consumo de esta hormona debe efectuarse rigurosamente en el mismo horario diariamente”, afirman los autores del estudio.

Según los investigadores, la dosis de melatonina es otro punto crucial que debe discutido, y no existe un consenso en la literatura con respecto a este tema. En promedio, los jóvenes que toman entre 0,1 y 0,3 miligramo de hormona exhibirán una concentración en la sangre en el rango situado entre los 100 y los 200 picogramos por mililitro (pg/ml), equivalente a las dosis fisiológicas habituales esperadas.

Una dosis de 1 gramo, por ejemplo, resulta en una concentración plasmática de entre 500 y 600 pg/ml, que es muy superior a la concentración fisiológica.

“En resumen: deben tomarse varios recaudos en una terapia con melatonina. Entre ellos, hay que restringir la administración crónica por las noches, el tiempo de administración debe decidirse cuidadosamente de acuerdo con el efecto deseado y la dosis y la fórmula deben adaptarse individualmente para construir un perfil de melatonina en la sangre que imite al perfil nocturno esperado y que termine al fin de la noche, al comenzar la mañana”, sostienen.

Suscriptores de la revista Endocrine Reviews pueden leer el artículo intitulado Melatonin as a hormone: new physiological and clinical insights (doi: 10.1210/er.2018-00084), de José Cipolla-Neto y Fernanda Gaspar do Amaral, en el siguiente enlace academic.oup.com/edrv/advance-article-abstract/doi/10.1210/er.2018-00084/5094958?redirectedFrom=fultext.