Para aumentar la eficacia en el tratamiento de gliomas y melanomas

Científicos brasileños comienzan a dilucidar la resistencia de las células tumorales a los quimioterapéuticos en el cerebro y en la piel. La combinación de dos fármacos apunta un posible éxito de las terapias

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – El tratamiento quimioterapéutico de los pacientes con gliomas –el tipo más común de cáncer de cerebro– y melanomas –el tipo más agresivo de los tumores de piel– tiene un limitado éxito, fundamentalmente debido a la resistencia que ejercen las células tumorales a los medicamentos disponibles en la actualidad para atacarlos.

Si bien esta resistencia generalmente está asociada a los mecanismos de reparación de los daños en el ADN de esas células, provocados por los quimioterapéuticos, existen muchos otros factores moleculares implicados, según sostienen expertos del área.

Un grupo de científicos brasileños del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) y del Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, perteneciente a la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), detectó en el marco de un estudio realizado con el apoyo de la FAPESP que uno de estos factores es el estrés oxidativo, que es la acumulación de formas reactivas de oxígeno en las células tumorales, en las de gliomas y melanomas, por ejemplo.

Los investigadores también demostraron que la combinación de ambos fármacos puede incrementar la eficacia del tratamiento destinado a combatir esos dos tipos de cáncer.

Este trabajo salió publicado en la revista Oncotarget y ganó el VIII Premio Octavio Frias de Oliveira, que se entregó a comienzos de agosto pasado, en la categoría Investigación en Oncología.

“El objetivo de este estudio consistió en entender por qué algunas células tumorales son más resistentes al tratamiento quimioterapéutico que otras”, declaró Clarissa Ribeiro Reily Rocha, posdoctoranda en el ICB-USP con beca de la FAPESP y autora principal del estudio, junto al profesor del ICB-USP Carlos Frederico Martins Menck, a Agência FAPESP.

A los efectos de intentar hallar esa respuesta, los investigadores analizaron cuatro linajes distintos de células de glioma sensibles y resistentes a la temozolomida (TMZ), un quimioterapéutico que constituye la principal opción farmacológica disponible en la actualidad para el tratamiento de gliomas, y que también se utiliza para combatir melanomas, pues induce daños en el ADN y aumenta los niveles de estrés oxidativo en las células tumorales.

Los resultados de los análisis indicaron que las células más resistentes al fármaco exhibían niveles más altos de glutatión, un péptido que cumple un papel crítico en el mantenimiento del equilibrio redox celular, al eliminar radicales libres, y que dota de protección a las células, al eliminar sus toxinas.

“Con todo, el problema reside en que el glutatión también puede unirse a drogas que agreden a las células tumorales para inhibir su acción y expulsarlas”, explicó Ribeiro Reily Rocha.

Al analizar qué es lo que hace que las células más resistentes al TMZ exhiban niveles más elevados de glutatión, los investigadores observaron que las mismas también mostraban una mayor expresión del gen NRF-2 (sigla de nuclear factor erythroid 2-related factor 2), que cumple un papel crucial en la respuesta de las células contra los agentes oxidativos.

Otras constataciones indicaron que la TMZ induce la expresión del NRF-2 en las células de gliomas y que este gen estimula a su vez la producción de glutatión como una forma de proteger a las células tumorales contra el ataque del fármaco.

“Observamos que el NRF-2 desempeña un rol crucial en la resistencia al TMZ mediante la síntesis y la utilización del glutatión”, afirmó Ribeiro Reily Rocha.

Con base en esta constatación, realizaron experimentos in vitro –con células de gliomas resistentes a TMZ– e in vivo –con células tumorales inyectadas en ratones– en los cuales silenciaron los genes NRF-2, a los efectos de verificar si esto disminuía la resistencia de las células al fármaco.

Los análisis en ambos experimentos indicaron que el silenciamiento del NRF-2 potenció la inducción de la muerte de las células tumorales resistentes al TMZ.

“La idea ahora es verificar si el NRF-2 podría erigirse en un marcador molecular que indique si los tumores de los pacientes que tienen una mayor expresión del gen tienen también mayores posibilidades de ser resistentes al tratamiento quimioterapéutico, y si ese gen podría modular la reparación de daños en el ADN de las células tumorales provocados por esos fármacos”, explicó Ribeiro Reily Rocha, quien realizó una pasantía de investigación en el Massachusetts Institute of Technology (MIT), en Estados Unidos, con Beca de Pasantía de Investigación en el Exterior (BEPE, por sus siglas en portugués), de la FAPESP, con la intención de hallar una respuesta a este interrogante.

Un fármaco experimental

Los investigadores también realizaron un experimento en el cual trataron linajes celulares de gliomas y melanomas con TMZ en combinación con un inhibidor de la síntesis del glutatión: el butatión sulfoximina (BSO).

Los análisis indicaron que la combinación de ambas drogas potenció sustancialmente la muerte celular de células resistentes a la TMZ.

“Observamos que la combinación de ambos fármacos tiene un efecto sinérgico, es decir, potencia el efecto que dichas drogas tendrían separadamente”, afirmó Ribeiro Reily Rocha.

Para investigar si ese efecto sinérgico de TMZ combinado con BSO también se mantiene in vivo, inocularon las dos drogas tanto aisladamente como juntas en distintos grupos de ratones con gliomas y melanomas.

Nueve días después de la inoculación, observaron que el grupo de animales tratado únicamente con BSO exhibió un aumento 70 veces mayor de tamaño de los tumores en comparación con su volumen inicial.

En tanto, en el grupo de animales tratados sólo con TMZ se registró un aumento aproximadamente 40 veces superior al volumen tumoral, y en el grupo sometido al tratamiento con la combinación de ambos fármacos se verificó una reducción de la progresión tumoral aproximadamente 10 veces mayor durante el período de tiempo de tratamiento.

“Estamos proponiendo el uso de BSO combinado con TMZ para incrementar la eficacia del tratamiento quimioterapéutico de gliomas y melanomas”, dijo Ribeiro Reily Rocha.

El BSO se encuentra en etapa de ensayos clínicos en combinación con otros quimioterapéuticos para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Este fármaco ya fue aprobado en la etapa 2 de ensayos clínicos, cuyo objetivo consiste en obtener más datos de seguridad y empezar a evaluar la eficacia de un nuevo medicamento o de un procedimiento, comentó la investigadora.

“Nuestra idea es realizar ensayos clínicos con TMZ combinados con moduladores de glutatión, y no solamente con BSO. Lo importante es lograr modular el glutatión”, afirmó Ribeiro Reily Rocha.

Puede leerse el artículo intitulado NRF2 and glutathione are key resistance mediators to temozolomide in glioma and melanoma cells (doi: 10.18632/oncotarget.10129), de Ribeiro Reily Rocha y otros, en la revista Oncotarget, en el siguiente enlace: impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=10129&path[]=31876.