Analizan con luz sincrotrón la estructura de un agente antitumoral

Es un estudio que apunta a mejorar las fórmulas y disminuir las dosis de un fármaco empleado contra el cáncer de mama metastásico. La investigación, realizada en Estados Unidos, cuenta con un brasileño como primer autor

Por Maria Fernanda Ziegler  |  Agência FAPESP – Los medicamentos de alta complejidad, tal como es el caso de los agentes antitumorales, pueden tener efectos colaterales, y suelen requerir su uso en elevadas dosis. Para mejorar estos tratamientos y aportarles calidad de vida a los pacientes, suele hacerse necesaria la realización de análisis a su vez complejos, no sólo de las moléculas que constituyen los medicamentos en cuestión sino también de las relaciones entre sus estructuras y sus propiedades fisicoquímicas.

Un grupo de científicos logró describir por primera vez la estructura y las interacciones atómicas del fármaco oncológico Lapatinib, fundamentalmente en lo que hace a su relación con los polímeros que pueden utilizarse para la optimización del referido medicamento.

En ese estudio, publicado en Scientific Reports, se emplearon rayos X de alta energía, generados por fuentes de luz sincrotrón en el Argonne National Laboratory, en las inmediaciones de Chicago (Estados Unidos). El trabajo, realizado en la Purdue University, contó con el apoyo de la FAPESP mediante una Beca de Investigación en el Exterior.

“El enfoque de este estudio recayó sobre la búsqueda de información estructural referente a la interacción entre los polímeros –utilizados para mejorar la solubilidad y estabilizar al fármaco– y el agente antitumoral Lapatinib. Obtuvimos resultados interesantes con miras a acelerar el desarrollo de fórmulas, seleccionar el polímero más apropiado y, potencialmente, en el futuro, también disminuir la dosis del medicamento”, dijo Gabriel Lima Barros de Araujo, primer autor del estudio y docente del Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo.

El Lapatinib es un agente antitumoral oral utilizado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o avanzado. Forma parte de la clase de medicamentos conocidos como pequeñas moléculas inhibidoras de la tirosina cinasa, que actúan inhibiendo señaladores de la cascada de expresión de proliferación celular.

“Éste es uno de los tratamientos orales más específicos que existen, pero exhibe una gran variabilidad en la respuesta clínica, y generalmente los pacientes deben tomar dosis elevadas del medicamento: alrededor de seis pastillas por día. Asimismo, se sabe que, en muchos casos, la alimentación puede interferir en la absorción de este fármaco ocasionando efectos adversos. Una de las alternativas consiste en mejorar las fórmulas”, dijo Lima Barros de Araujo.

En el estudio, aparte de la estrategia de extracción de las interacciones intermoleculares basada en el uso de rayos X de alta energía –que demostró que las moléculas de Lapatinib no se agrupan de la misma manera que se observa mediante la aplicación de técnicas anteriores–, los científicos emplearon también una técnica distinta de análisis.

“Les aplicamos a los datos una metodología denominada ‘función de distribución de pares’, que permite evaluar la distancia existente entre los pares de átomos, lo que nos suministró abundante información referente a las interacciones intermoleculares del agente antitumoral con los polímeros”, dijo Lima Barros de Araujo.

Sistemas amorfos

La comprensión de cómo transcurren las interacciones resulta esencial para mejorar las fórmulas. Sin embargo, en este trabajo, el análisis del Lapatinib se volvió más complejo debido que éste forma parte de las llamadas “dispersiones sólidas amorfas”, sistemas inestables formados con base en la disolución de los cristales del fármaco y por la dispersión de sus moléculas en polímeros, lo que aumenta la solubilidad y, por consiguiente, puede generar una mejor absorción cuando se lo administra por la vía oral.

“Para que se vuelva estable, se establecieron enlaces iónicos entre el fármaco y el polímero. Así y todo, son sistemas cuyo estudio resulta harto difícil, pues están desorganizados y no poseen una estructura definida”, dijo Lima Barros de Araujo.

Según el investigador, para superar la baja solubilidad y mejorar el aprovechamiento de fármacos tales como los antitumorales, se ha promovido la investigación de los sistemas amorfos y nanocristalinos, tal como es el caso del Lapatinib.

También ha venido incrementándose la búsqueda de métodos tendientes a caracterizar la interacción átomo por átomo en sistemas amorfos formados por fármacos y polímeros. En los sistemas amorfos, los átomos están ordenados fundamentalmente a distancias cortas (de entre 2 y 5 ángstroms, unidad que corresponde a una décima de milmillonésima del metro) y medianas (de entre 5 y 20 ángstroms), lo que hace de la determinación de la estructura atómica una tarea difícil, que no puede abordarse mediante el empleo de la cristalografía clásica.

La utilización de rayos X de alta energía producidos por la luz sincrotrón permitió el uso de longitudes de onda cortas, un prerrequisito para aumentar la resolución del espacio real y obtener datos más precisos.

Cabe esperar que otros principios activos también pasen por el mismo análisis del grupo de científicos. “En 2017, junto con Chris Benmore, del Argonne National Laboratory, y Stephen Byrn, docente en Purdue, pusimos en marcha otros trabajos basados en este estudio. Nuestra intención es continuar colaborando y analizar otros medicamentos en el futuro”, dijo Lima Barros de Araujo.

Puede leerse el artículo intitulado Local Structure of Ion Pair Interaction in Lapatinib Amorphous Dispersions characterized by Synchrotron X-Ray diffraction and Pair Distribution Function Analysis (doi: 10.1038/srep46367), de Gabriel L. B. de Araujo, Chris J. Benmore y Stephen R. Byrn, en Scientific Reports, en el siguiente enlace: nature.com/articles/srep46367.