El hambre provoca la migración de las células tumorales, sostiene un científico

Durante el 8º Workshop on Melanoma Models, el británico Colin Goding afirmó que la escasez de nutrientes puede hacer que las células cancerígenas dejen de proliferar y adquieran el fenotipo invasivo

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – El investigador británico Colin Goding está convencido de que el mismo factor que motivó al primer ser vivo unicelular a moverse por la Tierra –hace más de 3.000 millones de años– también es la razón por la cual algunas células tumorales se separan del tumor primario para colonizar otras partes del cuerpo: la búsqueda de alimento.

En su laboratorio, situado en el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, vinculado a la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, Goding demostró en experimentos con cultivos de melanoma humano que la falta de nutrientes desactiva la maquinaria de proliferación celular y hace que las células tumorales adquieran un fenotipo invasivo.

“Estimamos que la misma lógica funciona en la mayoría de los tipos de cáncer. Quizá podamos encontrar medios de manipular este mecanismo de supervivencia celular para obtener beneficios terapéuticos”, declaró Goding en entrevista concedida a Agência FAPESP.

De paso por São Paulo, en donde el 10 de agosto pasado dictó la conferencia de apertura del 8º Workshop on Melanoma Models, Goding comentó que su grupo ha utilizado el melanoma como un modelo con miras a entender la progresión del cáncer en general.

“Es un excelente modelo, pues con él logramos visualizar todos los estadios de la enfermedad. Podemos detectar cuándo empiezan a invadir otros tejidos y a formar metástasis las células productoras de pigmento. En tanto, en otros tipos de tumores, tales como el de pulmón o el de páncreas, cuando el paciente presenta síntomas y consulta al médico, la enfermedad ya se ha propagado”, comentó.

Otro factor que hizo del melanoma un modelo interesante para el estudio del cáncer, según Goding, fue la identificación hace más de una década de un gen llamado BRAF, que se encuentra alterado en la mitad de los casos de esta enfermedad, y emite estímulos para la proliferación descontrolada de las células.

“En pocos años surgieron fármacos capaces de inhibir específicamente a esta forma activa del gen BRAF con efectos dramáticos. Pacientes con múltiples metástasis respondían muy bien. No obstante, al cabo de algunos meses, las células se volvían resistentes. Nuestra pregunta entonces fue la siguiente: ¿por qué surge esta resistencia y qué podemos hacer al respecto?”

La transformación del fenotipo

De acuerdo con Goding, estudio recientes han demostrado que la resistencia del melanoma al tratamiento está relacionada con la existencia, dentro de un mismo tumor, de subpoblaciones de células con fenotipos distintos. Es decir: si bien los mismos poseen el mismo background genético, se comportan de forma distinta.

“Algunas pueden estar más diferenciadas y pueden comportarse como el tejido de origen [células productoras de melanina], otras pueden estar proliferando rápidamente y haciendo que crezca el tumor, otras pueden tener un ciclo más lento y un fenotipo invasivo y otras se vuelven durmientes y permiten que, aun después de un tratamiento exitoso, la enfermedad reaparezca muchos años después”, explicó Goding.

Con todo, uno de los objetivos del grupo ha sido el de comprender los factores que llevan al surgimiento de estos diferentes fenotipos. Según Goding, aspectos del microambiente tumoral, tales como la disponibilidad de nutrientes y de oxígeno y la interacción con señales emitidas por el sistema inmunológico resultan fundamentales para la transformación.

La hipótesis que plantea el británico indica que ante una situación de escasez de nutrientes, se activa en una parte de las células tumorales un mecanismo de supervivencia que las hace migrar para buscar comida en otro sitio.

“Asimismo, creemos que determinadas señales que emiten las células del sistema inmunológico –tales como las citocinas TNF-α [factor de necrosis tumoral alfa] y TGF-β [factor de crecimiento transformante beta]– pueden inducir un estado de pseudodesnutrición. En este caso, aun cuando exista una abundancia de nutrientes, estas señales inmunológicas asociadas a la inflamación activan el mismo mecanismo que induce el hambre, y llevan a que las células migren”, explicó el científico.

Experimentos realizados por Goding con levaduras y también con células de melanoma confirmaron que existe un mecanismo de supervivencia celular conservado en el transcurso de la evolución. Cuando pasa hambre, la célula merma en su demanda de nutrientes para adecuarse a la oferta. Esto implica una desactivación de los procesos biológicos necesarios para la síntesis de proteínas y para la formación de nuevas células.

Sin embargo, cuando la célula tumoral logra migrar hacia un nuevo ambiente en el cual existe una abundancia de nutrientes, y en ausencia de las señales inmunológicas que inducen la pseudodesnutrición, vuelve a proliferar para formar una nueva colonia.

“De lograr engañar a las células para hacerles creer que las señales de estrés ya han desaparecido, la maquinaria de producción de nuevas células vuelve a inactivarse y éstas morirán, pues la demanda de nutrientes excederá a la oferta”, sostuvo.

La manipulación del estado fenotípico de las células tumorales, según Goding, podría evitar teóricamente tanto la formación de metástasis como la ocurrencia de futuras recidivas de la enfermedad.

“El proceso de formación de metástasis es sumamente ineficiente. Habría centenas de miles de células tumorales en circulación, y tan sólo unas pocas logran establecer una nueva colonia con éxito. Algunas de esas células se mueren, y otras se vuelven durmientes para sobrevivir al estrés asociado con la fuga del tumor primario. De hallar un mecanismo tendiente a eliminar la dormancia, podremos reducir aún más el porcentaje de células que logran escapar del tumor primario, sobrevivir y formar metástasis. Esto es algo que intentamos en mi laboratorio, en colaboración con grupos de todo el mundo, incluso el de Silvya Stuchi, acá en Brasil”, comentó.