Prueban con éxito en ratones una vacuna terapéutica contra el mal de Chagas

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Agência FAPESP* –Por Karina Toledo
Agência FAPESP – Una vacuna brasileña capaz de estimular al sistema inmunológico para combatir al Trypanosoma cruzi –el parásito causante de la enfermedad de Chagas– se probó exitosamente en forma terapéutica en experimentos con ratones.
De acuerdo con los resultados publicados en la revista PLoS Pathogens a finales de enero, el inmunizante aumentó de cero al 80% la supervivencia de los animales infectados, también disminuyó la carga parasitaria y redujo síntomas tales como las arritmias cardíacas.
Los estudios tendientes al desarrollo de la vacuna se encuentran bajo la coordinación de Maurício Martins Rodrigues, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), desde hace 20 años, y cuentan con el apoyo de la FAPESP en el marco de diversos proyectos de investigación.
El nuevo estudio es fruto de una colaboración con distintas instituciones a través del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Vacunas, y comprende al Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), al Centro de Investigación René Rachó (CPqRR/ Fiocruz), a la Universidad Federal Fluminense (UFF), a la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), a la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC), a la Unifesp y a la Universidad de Massachusetts Medical School, de Estados Unidos.
“Más de 10 millones de personas conviven con la enfermedad de Chagas en la etapa crónica en Latinoamérica, y el tratamiento convencional muchas veces no funciona. La vacunación terapéutica llevaría a una disminución de los síntomas, a una reducción de la mortalidad y a una mejora de la calidad de vida de los enfermos”, dijo Martins Rodrigues.
Entre las principales complicaciones crónicas de la enfermedad de Chagas se encuentran el agrandamiento de los ventrículos del corazón (una condición que afecta a alrededor del 30% de los pacientes y suele desembocar en la insuficiencia cardíaca) y la dilatación del esófago o el ensanchamiento del colon (que acomete hasta al 10% de los infectados y puede llevar a la pérdida de los movimientos peristálticos, y causa una dificultad en el funcionamiento de los esfínteres).
Si bien medicamentos tales como el benzonidazol tienen una eficacia razonable contra el parásito en la fase aguda de la infección, los mismos no logran retrasar el progreso de la enfermedad cuando ésta evoluciona hacia la etapa crónica, lo que sucede en un 30% de los casos.
A falta de un tratamiento específico, los médicos recurren a medicamentos utilizados para combatir otras enfermedades del corazón o del sistema digestivo, capaces tan sólo de atenuar los síntomas.
La vacuna desarrollada en la Unifesp también podrá usarse para promover una inmunidad profiláctica contra el T. cruzi. Con todo, a juicio de Martins Rodrigues, el impacto sobre la salud pública sería mayor si se la aplicase en forma terapéutica.
“Para usarla profilácticamente sería necesario inmunizar a miles de personas, y en los países en los cuales aún se registran altos índices de transmisión del parásito, tales como Bolivia, Venezuela y Perú, no hay recursos para llevar adelante este tipo de campañas”, dijo.
Brasil posee la logística necesaria como para efectuar la inmunización masiva. Con todo, La transmisión del T. cruzi en el país prácticamente ha sido eliminada: se registran únicamente casos aislados, y generalmente debido a la ingestión de alimentos contaminados con excrementos de vinchuca.
“Pero todavía hay por acá muchos pacientes que padecen las complicaciones de la etapa crónica. El tratamiento únicamente de las personas infectadas es económicamente más factible a mediano y largo plazo”, dijo Martins Rodrigues.
El mecanismo de acción del inmunizante promueve la inducción de linfocitos T del tipo CD8 contra dos antígenos del parásito: una proteína (rAdASP2) de la superficie del amastigoto (el parásito en su estadio intracelular) y la enzima trans-sialidasa, presente en la forma tripomastigota (la etapa extracelular, cuando circula en la sangre). De esta forma, la respuesta inmune se genera para ambas formas infectantes del parásito, cubriendo así todo su ciclo de vida dentro del organismo humano.
“Utilizamos virus recombinantes con esas dos proteínas importantes para inducir la inmunidad contra el parásito. Una vez inyectados en el organismo, los virus no son capaces de reproducirse, pero entran en las células y producen las proteínas dentro de ellas”, explicó Rodrigues.
Disminución de la patología
En el experimento que se describe en PLoS Pathogens, se inmunizaron ratones infectados por el T. cruzi foram y se les hizo un seguimiento durante 250 días. Al cabo de ese lapso, se los comparó con otros dos grupos de animales: uno no infectado (de control) y otro infectado y no inmunizado.
Mientras que en el grupo infectado y no inmunizado todos los animales murieron una vez concluido el experimento, en el grupo vacunado se registró una supervivencia del 80%, un índice equivalente al del grupo de control.
“Con 250 días de vida, los animales ya eran ancianos, algo así como el equivalente a los 60 años humanos. Es decir, los ratones vacunados pasaron su vida enfermos y sobrevivieron tanto como los animales no infectados”, comentó Martins Rodrigues.
La vacunación también redujo cinco veces la carga parasitaria. El porcentaje de animales que sufrían arritmia cardíaca en el grupo inmunizado disminuyó del 100% al 33%, de acuerdo con el investigador.
“Hubo una mejoría considerable de la función cardiológica de manera general. Este dato, aliado a la merma de la carga parasitaria, muestra que hubo mejora de la calidad de vida de los animales”, evaluó Martins Rodrigues.
Si bien la vacuna mostró resultados prometedores en este experimento y en anteriores, en los cuales se la probó profilácticamente, aún se hace necesario desarrollar una formulación segura para su uso en humanos antes de avanzar hacia la etapa de estudios clínicos.
Hasta el momento, ninguna vacuna contra la enfermedad de Chagas –una de las enfermedades tropicales consideradas olvidadas– ha sido probada en humanos, y uno de los principales obstáculos para ello es la falta de financiación y de interés de los laboratorios farmacéuticos.
“Aunque la enfermedad no expresa un índice de mortalidad alto, representa un enorme costo económico para los países pobres, pues los infectados a menudo se ven imposibilitados de trabajar”, comentó Martins Rodrigues.
Se estima que esta afección provoca una pérdida de 750 mil años de vida productiva y de 1.200 millones de dólares por año en todo el mundo.
Paludismo vivax
En otro proyecto financiado por la FAPESP, Martins Rodrigues coordina estudios tendientes al desarrollo de una vacuna profiláctica contra la malaria causada por el Plasmodium vivax, que responde por aproximadamente el 80% de los casos de esta enfermedad en Brasil.
Los estudios aún se encuentran en fase preclínica, y el grupo de la Unifesp trabaja actualmente en el desarrollo de una formulación que pueda probarse en humanos.
Durante los próximos meses se licenciará la primera vacuna contra el paludismo causado por el Plasmodium falciparum, desarrollada por el laboratorio farmacéutico GlaxoSmithKline (GSK).
La enfermedad provocada por el P. falciparum es predominante en África y es la que se considera más grave: mata a alrededor de 660 mil personas por año, muchas de ellas en la infancia. Las muertes ocasionadas por el P. vivax están estimadas entre 10 mil y 20 mil por año en el mundo. No obstante, la enfermedad suele causar recaídas que aumentan su impacto económico y mantiene altos índices de transmisión.

<p><b>Por Karina Toledo</b></p>
<p><b>Agência FAPESP</b> – Una vacuna brasileña capaz de estimular al sistema inmunológico para combatir al <i>Trypanosoma cruzi</i> –el parásito causante de la enfermedad de Chagas– se probó exitosamente en forma terapéutica en experimentos con ratones.</p>
<p>De acuerdo con los <b><a href="http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1004594" target="_blank">resultados publicados</a></b> en la revista <i>PLoS Pathogens</i> a finales de enero, el inmunizante aumentó de cero al 80% la supervivencia de los animales infectados, también disminuyó la carga parasitaria y redujo síntomas tales como las arritmias cardíacas.</p>
<p>Los estudios tendientes al desarrollo de la vacuna se encuentran bajo la coordinación de Maurício Martins Rodrigues, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), desde hace 20 años, y cuentan con el apoyo de la FAPESP en el marco de <b><a href="http://www.bv.fapesp.br/pt/pesquisador/1017/mauricio-martins-rodrigues/" target="_blank">diversos proyectos de investigación</a></b>.</p>
<p>El nuevo estudio es fruto de una colaboración con distintas instituciones a través del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Vacunas, y comprende al Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), al Centro de Investigación René Rachó (CPqRR/ Fiocruz), a la Universidad Federal Fluminense (UFF), a la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), a la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC), a la Unifesp y a la Universidad de Massachusetts Medical School, de Estados Unidos.</p>
<p>“Más de 10 millones de personas conviven con la enfermedad de Chagas en la etapa crónica en Latinoamérica, y el tratamiento convencional muchas veces no funciona. La vacunación terapéutica llevaría a una disminución de los síntomas, a una reducción de la mortalidad y a una mejora de la calidad de vida de los enfermos”, dijo Martins Rodrigues.</p>
<p>Entre las principales complicaciones crónicas de la enfermedad de Chagas se encuentran el agrandamiento de los ventrículos del corazón (una condición que afecta a alrededor del 30% de los pacientes y suele desembocar en la insuficiencia cardíaca) y la dilatación del esófago o el ensanchamiento del colon (que acomete hasta al 10% de los infectados y puede llevar a la pérdida de los movimientos peristálticos, y causa una dificultad en el funcionamiento de los esfínteres).</p>
<p>Si bien medicamentos tales como el benzonidazol tienen una eficacia razonable contra el parásito en la fase aguda de la infección, los mismos no logran retrasar el progreso de la enfermedad cuando ésta evoluciona hacia la etapa crónica, lo que sucede en un 30% de los casos.</p>
<p>A falta de un tratamiento específico, los médicos recurren a medicamentos utilizados para combatir otras enfermedades del corazón o del sistema digestivo, capaces tan sólo de atenuar los síntomas.</p>
<p>La vacuna desarrollada en la Unifesp también podrá usarse para promover una inmunidad profiláctica contra el <i>T. cruzi</i>. Con todo, a juicio de Martins Rodrigues, el impacto sobre la salud pública sería mayor si se la aplicase en forma terapéutica.</p>
<p>“Para usarla profilácticamente sería necesario inmunizar a miles de personas, y en los países en los cuales aún se registran altos índices de transmisión del parásito, tales como Bolivia, Venezuela y Perú, no hay recursos para llevar adelante este tipo de campañas”, dijo.</p>
<p>Brasil posee la logística necesaria como para efectuar la inmunización masiva. Con todo, La transmisión del <i>T. cruzi</i> en el país prácticamente ha sido eliminada: se registran únicamente casos aislados, y generalmente debido a la ingestión de alimentos contaminados con excrementos de vinchuca.</p>
<p>“Pero todavía hay por acá muchos pacientes que padecen las complicaciones de la etapa crónica. El tratamiento únicamente de las personas infectadas es económicamente más factible a mediano y largo plazo”, dijo Martins Rodrigues.</p>
<p>El mecanismo de acción del inmunizante promueve la inducción de linfocitos T del tipo CD8 contra dos antígenos del parásito: una proteína (rAdASP2) de la superficie del amastigoto (el parásito en su estadio intracelular) y la enzima trans-sialidasa, presente en la forma tripomastigota (la etapa extracelular, cuando circula en la sangre). De esta forma, la respuesta inmune se genera para ambas formas infectantes del parásito, cubriendo así todo su ciclo de vida dentro del organismo humano.</p>
<p>“Utilizamos virus recombinantes con esas dos proteínas importantes para inducir la inmunidad contra el parásito. Una vez inyectados en el organismo, los virus no son capaces de reproducirse, pero entran en las células y producen las proteínas dentro de ellas”, explicó Rodrigues.</p>
<p><b>Disminución de la patología</b></p>
<p>En el experimento que se describe en <i>PLoS Pathogens</i>, se inmunizaron ratones infectados por el <i>T. cruzi</i> foram y se les hizo un seguimiento durante 250 días. Al cabo de ese lapso, se los comparó con otros dos grupos de animales: uno no infectado (de control) y otro infectado y no inmunizado.</p>
<p>Mientras que en el grupo infectado y no inmunizado todos los animales murieron una vez concluido el experimento, en el grupo vacunado se registró una supervivencia del 80%, un índice equivalente al del grupo de control.</p>
<p>“Con 250 días de vida, los animales ya eran ancianos, algo así como el equivalente a los 60 años humanos. Es decir, los ratones vacunados pasaron su vida enfermos y sobrevivieron tanto como los animales no infectados”, comentó Martins Rodrigues.</p>
<p>La vacunación también redujo cinco veces la carga parasitaria. El porcentaje de animales que sufrían arritmia cardíaca en el grupo inmunizado disminuyó del 100% al 33%, de acuerdo con el investigador.</p>
<p>“Hubo una mejoría considerable de la función cardiológica de manera general. Este dato, aliado a la merma de la carga parasitaria, muestra que hubo mejora de la calidad de vida de los animales”, evaluó Martins Rodrigues.</p>
<p>Si bien la vacuna mostró resultados prometedores en este experimento y en anteriores, en los cuales se la probó profilácticamente, aún se hace necesario desarrollar una formulación segura para su uso en humanos antes de avanzar hacia la etapa de estudios clínicos.</p>
<p>Hasta el momento, ninguna vacuna contra la enfermedad de Chagas –una de las enfermedades tropicales consideradas olvidadas– ha sido probada en humanos, y uno de los principales obstáculos para ello es la falta de financiación y de interés de los laboratorios farmacéuticos.</p>
<p>“Aunque la enfermedad no expresa un índice de mortalidad alto, representa un enorme costo económico para los países pobres, pues los infectados a menudo se ven imposibilitados de trabajar”, comentó Martins Rodrigues.</p>
<p>Se estima que esta afección provoca una pérdida de 750 mil años de vida productiva y de 1.200 millones de dólares por año en todo el mundo.</p>
<p><b>Paludismo vivax</b></p>
<p>En otro <b><a href="http://www.bv.fapesp.br/pt/auxilios/83744/geracao-e-analise-da-imunogenicidade-de-proteinas-recombinantes-baseadas-nas-diferentes-formas-aleli/" target="_blank">proyecto financiado por la FAPESP</a></b>, Martins Rodrigues coordina estudios tendientes al desarrollo de una vacuna profiláctica contra la malaria causada por el <i>Plasmodium vivax</i>, que responde por aproximadamente el 80% de los casos de esta enfermedad en Brasil.</p>
<p>Los estudios aún se encuentran en fase preclínica, y el grupo de la Unifesp trabaja actualmente en el desarrollo de una formulación que pueda probarse en humanos.</p>
<p>Durante los próximos meses se licenciará la primera vacuna contra el paludismo causado por el <i>Plasmodium falciparum</i>, desarrollada por el laboratorio farmacéutico GlaxoSmithKline (GSK).</p>
<p>La enfermedad provocada por el <i>P. falciparum</i> es predominante en África y es la que se considera más grave: mata a alrededor de 660 mil personas por año, muchas de ellas en la infancia. Las muertes ocasionadas por el <i>P. vivax</i> están estimadas entre 10 mil y 20 mil por año en el mundo. No obstante, la enfermedad suele causar recaídas que aumentan su impacto económico y mantiene altos índices de transmisión.</p>
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