La región cerebral afectada por la enfermedad es rica en neuronas con receptores para los neurotransmisores cuya estructura es similar a la de los compuestos químicos de la marihuana (la figura muestra una marcación para TH, la enzima implicada en la síntesis de la dopamina)

Científicos estudian el papel del sistema endocanabinoide en la enfermedad de Parkinson
14-08-2014

La región cerebral afectada por la enfermedad es rica en neuronas con receptores para los neurotransmisores cuya estructura es similar a la de los compuestos químicos de la marihuana

Científicos estudian el papel del sistema endocanabinoide en la enfermedad de Parkinson

La región cerebral afectada por la enfermedad es rica en neuronas con receptores para los neurotransmisores cuya estructura es similar a la de los compuestos químicos de la marihuana

14-08-2014

La región cerebral afectada por la enfermedad es rica en neuronas con receptores para los neurotransmisores cuya estructura es similar a la de los compuestos químicos de la marihuana (la figura muestra una marcación para TH, la enzima implicada en la síntesis de la dopamina)

 

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Una investigación en marcha en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP) apunta a revelar de qué manera el sistema endocanabinoide se encuentra implicado en el proceso neurodegenerativo que acomete a los portadores de la enfermedad de Parkinson.

El sistema endocanabinoide está formado por un conjunto de neurotransmisores químicamente similares a los compuestos químicos existentes en la marihuana (Cannabis sativa) y por sus receptores cerebrales.

De acuerdo con Andrea da Silva Torrão, coordinadora de la investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP, este conocimiento podrá ser útil en el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas.

“Los primeros resultados que se obtuvieron muestran que el sistema de neurotransmisión endocanabinoide está involucrado en la enfermedad de Parkinson, pero todavía no sabemos si esto es bueno o malo. Al conocer mejor de qué manera se comporta, podremos ir en busca de drogas capaces al menos de mejorar la calidad de vida de los pacientes”, dijo Da Silva Torrão.

La enfermedad de Parkinson es el resultado de la pérdida progresiva de neuronas que producen el neurotransmisor dopamina y que se encuentran situadas en un núcleo cerebral relacionado con el control de los movimientos, conocido como sustancia negra.

“La sustancia negra forma parte de un gran complejo cerebral compuesto por lo que se conoce como núcleos de la base. Una de las funciones de los núcleos de la base consiste en la organización de los movimientos voluntarios”, explicó la investigadora.

Cuando la pérdida de las neuronas dopaminérgicas supera el 50%, empiezan a manifestarse síntomas tales como los temblores en reposo, la rigidez muscular, la bradicinesia (la lentitud de movimientos) y la acinesia (inmovilidad). La enfermedad también suele causar depresión, problemas cognitivos y, en un estadio avanzado, demencia.

Para intentar descubrir qué es lo que dispara la degeneración de las neuronas dopaminérgicas y entender de qué manera participa en este proceso el sistema endocanabinoide, los científicos del ICB indujeron un cuadro similar al Parkinson en ratas.

“Los endocanabinoides desempeñan una función de neuromodulación. Efectúan una especie de ajuste fino de las sinapsis y controlan la liberación de otros transmisores de las neuronas. Los receptores canabinoides CB1 se ubican fundamentalmente en las terminales axónicas de dos tipos de neuronas: las gabaérgicas –que emplean como mediador al ácido gamma-aminobutírico (GABA)– y las glutamatérgicas, que se valen del glutamato como mediador. Ambas existen en grandes cantidades en los núcleos de la base”, dijo Da Silva Torrão.

Los experimentos con el modelo animal se realizaron en el marco del doctorado de Gabriela Pena Chaves-Kirsten, con beca de la FAPESP. Una parte de los resultados se publicó en la revista PLoS One.

Se provocó la muerte de las neuronas dopaminérgicas solamente en uno de los hemisferios cerebrales mediante la inyección de una neurotoxina conocida como 6-hidroxidopamina.

“Mediante un procedimiento quirúrgico, inyectamos esa sustancia directamente en el cuerpo estriado, uno de los componentes de los núcleos basales. Al cabo de una o dos semanas es posible observar una pérdida significativa de neuronas dopaminérgicas, y en test conductuales observamos que los animales ya exhibían déficit locomotor”, comentó Da Silva Torrão.

En una primera etapa de la investigación, los científicos evaluaron de qué modo se alteraba la expresión del receptor CB1 al inyectarse la neurotoxina.

Se monitorearon cuatro estructuras de los núcleos de la base: el cuerpo estriado, las zonas externa e interna del llamado globo pálido y la otra parte de la sustancia negra que no contiene neuronas dopaminérgicas, conocida como parte reticulada. “Todas esas regiones cerebrales participan en el control locomotor y dependen de la información de las neuronas dopaminérgicas”, explicó Da Silva Torrão.

El nivel de expresión de CB1 se midió al primero, al quinto, al décimo, al vigésimo y al sexagésimo día después de la inducción de la muerte neuronal. Mientras que en el cuerpo estriado los investigadores no observaron ninguna alteración, en la zona reticulada de la sustancia negra la expresión de la proteína había disminuido desde el primer día.

Por otra parte, el globo pálido presentó un patrón bifásico en los niveles de CB1. En su zona externa (EGP), se registró un aumento inicial de aproximadamente un 40% con relación al lado de control, seguido por una disminución gradual con el correr del tiempo. Al quinto día, la expresión era un 25% mayor que la del lado de control, y al vigésimo día, ya se encontraba igual. Al sexagésimo día se encontraba un 20% menor que en el grupo de control.

En la zona interna del globo pálido (IGP) se observó un incremento de la expresión de CB1 de un 50% con relación al control únicamente al primer día. A partir del quinto día, se produjo una disminución gradual hasta llegar a un 60% por debajo del lado de control al sexagésimo día.

“Estimamos que ese aumento inicial que se observó en algunas estructuras de los núcleos de la base estaría relacionado con un proceso compensatorio de plasticidad neural que abarca a la transmisión gabaérgica. Parece ser un intento del sistema nervioso por compensar la falta de neuronas dopaminérgicas. Pero esta estrategia termina por fallar, pues la degeneración neuronal persiste y los síntomas motores se agravan”, evaluó Da Silva Torrão.

Pruebas con drogas

En una segunda etapa del estudio, el grupo decidió tratar a las ratas con compuestos canabinoides para intentar revertir el proceso de degeneración neuronal. Se probó con dos tipos de sustancias: los antagonistas canabinoides, que bloquean al receptor, y los agonistas canabinoides, drogas químicamente similares a los compuestos activos que se extraen de la marihuana y a los endocanabinoides.

Se dividió a los animales divididos en tres grupos. Al primero se le administró solamente la sustancia agonista; al segundo, la antagonista, y al tercero un placebo.

El tratamiento empezó al día siguiente a la inyección de 6-hidroxidopamina y se extendió durante cuatro días. Aparte de los estudios de comportamiento en cuanto a los síntomas locomotores, los investigadores efectuaron un seguimiento de la degeneración neuronal mediante ensayos de imunohistoquímica, que median la expresión de la dopamina.

“El tratamiento con el agonista canabinoide aparentemente derivó en una desmejora en cuanto a los síntomas motores y en una degeneración dopaminérgica; por ende, ésa parece no ser una buena opción de tratamiento. En tanto, el compuesto antagonista, si bien no evitó la muerte progresiva de las neuronas, sí logró al menos que las ratas mejorasen en cuanto a los síntomas motores. Pero todavía no sabemos exactamente cómo ocurrió esto”, comentó Da Silva Torrão.

La hipótesis, según añadió la investigadora, apunta que al conseguir bloquear el aumento inicial en la expresión de la proteína CB1, la droga retardaría la evolución de los síntomas motores. En un intento por comprender mejor estos hallazgos, los científicos del ICB/ USP se abocan ahora a la realización de estudios in vitro con las drogas.

“Resulta más fácil estudiar mecanismos moleculares en cultivos de células, ya que es una situación con menos variables, y no hay otros procesos metabólicos que puedan interferir”, dijo Da Silva Torrão.

 

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